Новые соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

009522 Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензотиазина и бензотиадиазина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат. В настоящее время известно, что инициирующие аминокислоты, особенно глутамат, играют очень важную роль в физиологических процессах приспосабливаемости нейронов к воздействиям внешней среды и в механизмах, лежащих в основе обучения и памяти. Патофизиологические исследования свидетельствуют о том, что нарушение в глутаматэргической нейротрансмиссии тесно связано с развитием болезни Альцгеймера (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology,1992, 39, 517-545). Кроме того, во многих исследованиях в последние годы показано, что существуют подтипы рецепторов инициирующих аминокислот и их функциональное взаимодействие (Molecular Neuropharmacology,1992, 2, 15-31). Среди этих рецепторов рецептор АМРА (-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) в наибольшей степени вовлечен в процессы физиологической возбудимости нейронов, и в особенности в те процессы, которые связаны с запоминанием. Например, было показано, что обучаемость связана с увеличением связывания АМРА с его рецептором в гиппокампе, одном из участков головного мозга, который отвечает за процессы памяти и распознавания. Также в последнее время описаны ноотропные средства, такие как анирацетам, в качестве положительных модуляторов рецепторов АМРА нейронов (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204). В литературе описаны соединения, имеющие бензамидную структуру, в качестве средств, имеющих такой же механизм действия и улучшающих память (Synapse, 1993, 15, 326-329). Из этих новых фармакологических средств наиболее активным является, в частности, соединение ВА 74. Дополнительно, в патентной заявке ЕР 692484 описано соединение бензотиадиазина, которое способствует току, вызываемому АМРА, и в международной патентной заявке WO 99/42456 также описаны частные соединения бензотиадиазина в качестве модуляторов рецепторов АМРА. Соединения бензотиазина и бензотиадиазина, раскрытые в настоящем изобретении, кроме того, что являются новыми, неожиданно обнаруживают фармакологическое действие на ток, вызываемый АМРА,которое существенно выше активности соединений, обладающих подобной структурой, описанных в уровне техники. Они являются пригодными в качестве модуляторов АМРА для лечения или предотвращения нарушений памяти и распознавания, которые связаны с возрастом, с синдромами тревоги или депрессии, с прогрессирующими нейродегенеративными заболеваниями, с болезнью Альцгеймера, с болезнью Пика (предстарческая органическая атрофия мозга), с хореей Хантингтона, с шизофренией, с последствиями острых нейродегенеративных заболеваний, с последствиями ишемии и с последствиями эпилепсии. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)R1 представляет собой гетероциклическую группу,R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу,А представляет собой CR4R5 группу или NR4 группу,R3 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу или С 3-С 7-циклоалкильную группу,R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу,или А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -CHR3- образует кольцо где m представляет собой 1, 2 или 3,R5 представляет собой водород или атом галогена,к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,где под гетероциклической группой подразумевается моноциклическая или бициклическая, ароматическая или неароматическая группа, которая содержит от 1 до 4 одинаковых или разных гетероатомов,выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенная одной или более одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С 1-С 6-алкила, линейного-1 009522 или разветвленного C1-С 6-алкокси, линейного или разветвленного С 1-С 6-полигалоалкила, линейного или разветвленного С 1-С 6-алкоксикарбонила, оксо, тиоксо, карбокси, линейного или разветвленного С 1-С 6 ацила, линейного или разветвленного С 1-С 6-полигалоалкокси, гидрокси, циано, нитро, амино (необязательно замещенного одной или более линейной или разветвленной С 1-С 6-алкильными группами), аминосульфонила (необязательно замещенного одной или более линейной или разветвленной C1-С 6-алкильными группами) и C1-С 6-алкилсульфониламино. Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, камфорную кислоту и т.д. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими,гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д. Группа предпочтительно находится в положении b фенила.R1 предпочтительно представляет собой моноциклическую гетероциклическую группу. Наиболее предпочтительными значениями для R1 являются ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа, которая содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода,более предпочтительно серы и кислорода, таких как, например, тетразолильная, триазолильная, имидазолильная, пиразолильная, пирролильная, пиридильная, фурильная, оксазолильная и оксадиазолильная группы. Также предпочтительным является, когда R1 представляет собой моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, более предпочтительно оксатиадиазолильную, дигидрооксадиазолильную и морфолинильную группы. Предпочтительно группа R1 является незамещенной или замещена линейной или разветвленной C1 С 6-алкильной группой, такой как, например, метильная группа, или оксо- или тиоксогруппой. Группа R1 предпочтительно находится в мета- или пара-положении феноксикольцевой структуры. Предпочтительным значением для R2 является атом водорода. Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, в которых А представля где m представет собой атом азота и вместе со смежной группой -CHR3- образует кольцо ляет собой 1, 2 или 3, предпочтительно 1. Предпочтительными соединениями по изобретению являются 7-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид, 7-[3-(3-фурил)фенокси]-2,3,3 а,4 тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид и 7-[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4 тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин. Энантиомеры, диастереоизомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием предпочтительных соединений являются неотъемлемой частью изобретения. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I). Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой NR4 группу или А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -CHR3- образует кольцо где m представляет собой 1, 2 или 3, характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) где R'1 представляет собой линейную или разветвленную C1-С 6-алкоксигруппу,R'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную С 1-С 6 алкоксигруппу,которое:(а) или подвергают реакции с хлорангидридом кислоты формулы (III) в присутствии основания, в среде тетрагидрофурана или ацетонитрила:Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III) где m имеет значения, указанные для формулы (I),-2 009522 получая соединение формулы (IV) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое затем циклизуют в щелочной среде, получая соединение формулы (V) где R'1, R'2 и m имеют значения, указанные выше,которое необязательно восстанавливают в спиртовой среде или среде диметилформамида в присутствии борогидрида натрия, получая соединение формулы (VI) где R'1, R'2 и m имеют значения, указанные выше,где соединение формулы (V) или (VI) подвергают реакции с трибромидом бора, получая соединение формулы (VII) где R2 имеет значения, указанные для формулы (I), и m имеет значения, указанные выше,(b) или циклизуют в присутствии амидина формулы (VIII) где R3 имеет значения, указанные для формулы (I),получая соединение формулы (IX) где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,которое или восстанавливают, используя гидрид металла, получая соединение формулы (X) где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше,или алкилируют путем обработки сильным основанием в присутствии алкилирующего средстваR'4X, где R'4 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу и X представляет собой атом галогена, и затем восстанавливают, получая соединение формулы (XI)-3 009522 где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,в присутствии альдегида формулы (XII) где R3 имеет значения, указанные для формулы (I),получая соединение формулы (X), описанное выше,в соединении формулы (X) или (XI) группу R'1 и, если группа R'2 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкоксигруппу, группу R'2 превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (XIII) где R2, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I),где соединение формулы (VII) или (XIII) подвергают реакции с бороновой кислотой соединения формулы (XIV) где R"1 представляет собой цианогруппу или гетероцикл,получая (после необязательного превращения группы R"1, где последняя представляет собой цианогруппу, в соответствующую тетразолильную группу) соединение формулы (I/a1) или (I/а 2), частный случай соединений формулы (I): где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I), где R1, R2 и m имеют значения, указанные для формулы (I),где соединения формул (I/a1) и (I/а 2) очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если это является желательным, на их изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Способ получения соединений формулы (I), в которой А представляет собой CR4R5 группу, характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (XV) где R'1 представляет собой линейную или разветвленную C1-С 6-алкоксигруппу,R'2 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную C1-С 6-алкоксигруппу,которое подвергают реакции с хлорацетоном в присутствии диметилформамида, получая соединение формулы (XVI) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое подвергают перегруппировке в щелочной среде, получая соединение формулы (XVII) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое деацетилируют путем нагревания с обратным холодильником в среде бензола в присутствии избытка этиленгликоля и каталитического количества n-толуолсульфокислоты, получая соединение формулы (XVIII) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое подвергают гидролизу в кислой среде, получая соединение формулы (XIXa) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,атом азота которого необязательно, в зависимости от природы группы R3, которая является желательной, защищают защитной группой и которое затем, после обработки сильным основанием, подвергают реакции с соединением формулы R'3-P,где R'3 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу или С 3-С 7-циклоалкильную группу и Р представляет собой уходящую группу,получая, после снятия защиты с атома азота, соединение формулы (XIX'a) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше, и R3 имеет значения, указанные для формулы (I),или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (XX) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,-5 009522 или превращают в спирт путем реакции с гидридом, гидроксильную группу которого превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (XXI) где R'1, R'2 и R3 имеют значения, указанные выше, и R'5 представляет собой атом галогена,или подвергают реакции с магнийорганическим соединением R'4MgBr, где R'4 представляет собой линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную группу, получая соединение формулы (XIXb) где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,где соединение формулы (XIXb) или подвергают каталитическому восстановлению, получая соединение формулы (XXII) где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше,или его гидроксильную группу превращают в атом галогена путем взаимодействия с подходящим реагентом, получая соединение формулы (XXIII) где R'1, R'2, R3 и R'4 имеют значения, указанные выше, и R'5 представляет собой атом галогена,в соединениях формул (XX)-(XXIII) группу R'1 и, если группа R'2 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкоксигруппу, группу R'2 превращают в гидроксильные группы, получая соединение формулы (XXIV) где R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы (I),где соединение формулы (XXIV) подвергают реакции с бороновой кислотой соединения формулы (XIV) где R"1 представляет собой цианогруппу или гетероцикл,получая (после необязательного превращения группы R"1, где последняя представляет собой цианогруппу, в соответствующую тетразолильную группу) соединение формулы (I/b), частный случай соединений формулы (I):-6 009522 где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы (I),где соединение формулы (I/b) очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если это является желательным, на его изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента соединение формулы (I) с одним или более подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья и т.д. Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения и возраста и веса пациента и находится в пределах от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений. Подробное описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)R1 представляет собой гетероциклическую группу,R2 представляет собой атом водорода, А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -CHR3- образует кольцо где m представляет собой 1,а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,где под гетероциклической группой подразумевается моноциклическая, ароматическая или неароматическая группа, которая содержит от 1 до 4 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенная группой, выбранной из линейного или разветвленного С 1-С 6-алкила, оксо и тиоксо. Предпочтительно группа находится в положении b фенила. Предпочтительно R1 представляет собой ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу. Наиболее предпочтительно R1 представляет собой тетразолильную, фурильную или оксазолильную группу. Предпочтительно R1 находится в мета-положении феноксикольцевой структуры или в параположении феноксикольцевой структуры. Предпочтительными соединениями по изобретению являются 7-[3-(1 Н-тетразол-5-ил)фенокси]2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид, 7-[3-(3-фурил)фенокси]-2,3,3 а,4 тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид, 7-[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4 тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I). Способ получения соединений формулы (I) характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) где R'1 представляет собой линейную или разветвленную С 1-С 6-алкоксигруппу,R'2 представляет собой атом водорода,которое подвергают реакции с хлорангидридом кислоты формулы (III) в присутствии основания в среде тетрагидрофурана или ацетонитрила:Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III) где m имеет значения, указанные для формулы (I),получая соединение формулы (IV) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое затем циклизуют в щелочной среде, получая соединение формулы (V) где R'1, R'2 и m имеют значения, указанные выше,которое необязательно восстанавливают в спиртовой среде или среде диметилформамида в присутствии борогидрида натрия, получая соединение формулы (VI) где R'1, R'2 и m имеют значения, указанные выше,где соединение формулы (V) или (VI) подвергают реакции с трибромидом бора, получая соединение формулы (VII) где R2 имеет значения, указанные для формулы (I), и m имеет значения, указанные выше,которое подвергают реакции с бороновой кислотой соединения формулы (XIV) где R"1 представляет собой цианогруппу или гетероцикл,получая (после необязательного превращения группы R"1, где последняя представляет собой цианогруппу, в соответствующую тетразолильную группу) соединение формулы (I/a2), частный случай соединений формулы (I): где R1, R2 и m имеют значения, указанные для формулы (I),где соединение формулы (I/а 2) очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если это является желательным, на их изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента соединение формулы (I) в сочетании с одним или более инертными, нетоксичными,фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.-8 009522 Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента соединение формулы (I), используются для применения в качестве лекарственных средств в качестве АМРА модуляторов. Примеры, представленные далее, приведены только с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение. Используемые исходные вещества являются известными продуктами, или их получают в соответствии с известными способами. Структуры соединений, описанных в примерах, были определены в соответствии с обычными спектрофотометрическими способами (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, массспектрометрия, и т.п.). Пример 1. 7-[3-(1H-Тетразол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Стадия А. 3-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]фенол. Раствор 68,75 ммоль BBr3 в 25 мл метиленхлорида по каплям добавляли к раствору, охлажденному до 0 С, 27,50 ммоль 7-метокси-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксида в 350 мл метиленхлорида. Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакционную смесь вливали в смесь воды со льдом и суспензию перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали,промывали несколько раз водой, фильтровали при отсасывании и высушивали в вакууме, получая требуемый продукт. Точка плавления:300 С. Элементный микроанализ: Стадия В. 3-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]бензнитрил. Суспензию, содержащую 7,06 ммоль продукта, описанного на вышеприведенной стадии, 11,02 ммоль 3-цианофенилбороновой кислоты, 11,02 ммоль ацетата меди(II), 22 ммоль пиридина и около 500 мг 4 молекулярного сита в 200 мл метиленхлорида, перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разводили путем добавления дополнительно 100 мл метиленхлорида и суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем непосредственно наносили на силикагелевую колонку, которую элюировали при помощи системы метиленхлорид/метанол 95/5. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и выпаривали и остаток ресуспендировали в небольшом количестве этилового эфира. После отфильтровывания твердого вещества получали требуемый продукт в виде белого порошка. Точка плавления: 229-233 С. Элементный микроанализ: Стадия C. 7-[3-(1H-Тетразол-5-ил)фенокси]-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5 диоксид. 0,35 ммоль оксида ди(н-бутил)олова добавляли к раствору, содержащему 3,53 ммоль продукта, полученного на вышеприведенной стадии, и 7,07 ммоль азидотриметилсилана в 50 мл диоксана и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь оставляли охладиться до температуры окружающей среды, диоксан выпаривали, остаток повторно растворяли в метаноле и смесь снова концентрировали. Остаток ресуспендировали в этилацетате и экстракцию осуществляли при помощи 10% раствора бикарбоната натрия. Щелочные водные фазы объединяли, 1 раз промывали этилацетатом и подкисляли 1 н. HCl. Образованный белый осадок отфильтровывали, получая требуемый продукт. Точка плавления: 155 С. Элементный микроанализ: Стадия D. 7-[3-1H-Тетразол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. 10 мл этанола и 0,52 ммоль продукта, полученного на вышеприведенной стадии, в присутствии 1,58 ммольNaBH4 нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь оставляли охладиться до-9 009522 температуры окружающей среды и добавляли 10 мл 1 н. HCl. Суспензию перемешивали и затем фильтровали, получая требуемый продукт в виде белого порошка, который перекристаллизовывали из этанола, и получали указанный в заглавии продукт. Точка плавления: 266-272 С. Элементный микроанализ: Пример 2. 7-[3-(1-Метил-1H-тетразол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин 5,5-диоксид. Стадия А. 7-[3-(1-Метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси]-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. 200 мкл (0,39 ммоль) оксида бис(три-н-бутил)олова добавляли к суспензии продукта, полученного в примере 1 (300 мг, 0,78 ммоль), в 20 мл безводного этанола и раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 10 мин. Этанол выпаривали, добавляли 1 мл метилйодида и перемешивали при температуре окружающей среды всю ночь. Осадок отфильтровывали, получая смесь изомеров 1- и 2 метил-2H-тетразола, которые очищали, получая указанный в заглавии продукт. Стадия В. 7-[3-(1-Метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин 5,5-диоксид. Использовали методику, описанную на стадии D примера 1, исходя из продукта, полученного на стадии А. Точка плавления: 202-204 С. Элементный микроанализ: Пример 3. 7-[3-(2-Метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин 5,5-диоксид. Стадия А. 7-[3-(2-Метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси]-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. 163 мкл метилйодида, разведенного в 4 мл ацетонитрила, по каплям добавляли к раствору продукта,полученного на стадии С примера 1 (500 мг), в 4 мл воды и 105 мг NaOH. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч и реакционную смесь оставляли охладиться до температуры окружающей среды. Образовывался осадок, который отфильтровывали и который соответствовал указанному в заглавии продукту. Элементный микроанализ: Стадия В. 7-[3-(2-Метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4] бензотиадиазин 5,5-диоксид. Использовали методику, описанную на стадии D примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии А. Точка плавления: 266 С. Элементный микроанализ: Следующие примеры 4-12 осуществляли в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя соответствующую бороновую кислоту на стадии В и превращая функциональную группу в гетероарильную, что является желательным. Пример 4. 7-[3-(1H-Имидазол-2-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Пример 5. 7-[3-(1H-Имидазол-1-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиа- 10009522 диазин 5,5-диоксид. Пример 6. 7-[3-(1H-Имидазол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Пример 7. 7-[3-(1H-1,2,3-Триазол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Пример 8. 7-[3-(2H-1,2,3-Триазол-2-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Пример 9. 7-[3-(1H-1,2,3-Триазол-1-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Пример 10. 7-[3-(4H-1,2,4-Триазол-3-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Пример 11. 7-[3-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Пример 12. 7-[3-(4H-1,2,4-Триазол-4-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Пример 13. 3-3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил) окси]фенил-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он. Стадия А. 3-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]-N'-гидроксибензолкарбоксимидамид. 616 мкл (4,42 ммоль) триэтиламина добавляли к раствору гидрохлорида гидроксиламина (307 мг,4,42 ммоль) в 1,5 мл ДМСО и суспензию перемешивали в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Затем к этому фильтрату добавляли 250 мг (0,737 ммоль) продукта, полученного на стадии В примера 1, и раствор перемешивали при 75 С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охладиться до температуры окружающей среды и вызвали образование осадка путем прибавления воды. Получали вязкое белое пастообразное вещество, которое затвердевало при добавлении Стадия В. 3-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]-N'-[(этоксикарбонил)окси]бензолкарбоксимидамид. 65 мкл (0,65 ммоль) этилхлорформиата по каплям добавляли к раствору, охлажденному до 0 С,продукта, полученного на стадии А (244 мг, 0,65 ммоль), в 1,5 мл ДМФА и 59 мкл (0,72 ммоль) пиридина. Перемешивали при 0 С в течение 30 мин и вызвали осаждение реакционной смеси путем прибавления воды. Осадок отфильтровывали, получая указанный в заглавии продукт. Точка плавления: 101-105 С. Стадия С. 3-3-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]фенил-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он. Продукт, полученный на вышеприведенной стадии (220 мг, 0,49 ммоль), перемешивали при температуре флегмы ксилола (3 мл) в течение 2 ч. Смесь оставляли охладиться до температуры окружающей среды и осадок отфильтровывали, получая указанный в заглавии продукт. Точка плавления: 250 С. Стадия D. 3-3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил) окси]фенил-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он. Использовали методику, описанную на стадии D примера 1, исходя из продукта, полученного на стадии С. Точка плавления: 241-244 С. Элементный микроанализ: Пример 14. 3-(3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил) окси]фенил-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-тион. Стадия А. 3-3-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]фенил-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-тион. К суспензии продукта, полученного на стадии А примера 13 (300 мг, 0,81 ммоль), в 6 мл CH3CN до- 11009522 бавляли 239 мг (1,21 ммоль) тиокарбонилдиимидазола и затем 481 мкл (3,22 ммоль) DBU. Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле (CH2Cl2/MeOH 95/5). После выпаривания фракций, содержащих образованный продукт, остаток растирали в порошок в МеОН и указанный в заглавии продукт восстанавливали путем фильтрации. Точка плавления: 228-230 С. Элементный микроанализ: Стадия В. 3-3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-c][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]фенил-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-тион. Использовали методику, описанную на стадии D примера 1, исходя из продукта, полученного на стадии А. Точка плавления: 231-235 С. Элементный микроанализ:[1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. К суспензии, охлажденной до 0 С, продукта, полученного на стадии А примера 13 (250 мг, 0,67 ммоль),в 15 мл ТГФ добавляли 109 мкл (1,34 ммоль) пиридина и затем по каплям 72 мкл (1,01 ммоль) тионилхлорида, растворенного в 3 мл CH2Cl2. Перемешивали при 0 С в течение 30 мин и смесь снова оставляли нагреться до температуры окружающей среды, продолжая перемешивать дополнительно в течение часа. Выпаривали насухо и остаток делали более твердым путем растирания в порошок в воде. Осадок отфильтровывали, получая указанный в заглавии продукт. Стадия В. 7-[3-(2-Оксидо-3H-1,2,3,5-оксатиадиазол-4-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Использовали методику, описанную на стадии D примера 1, исходя из продукта, полученного на стадии А. Точка плавления: 178-182 С. Элементный микроанализ: Пример 16. 7-[3-(2-Фурил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5 диоксид. Стадия А. 7-(3-Бромфенокси)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Использовали методику, описанную на стадии В примера 1, используя в качестве исходных веществ (3-бромфенил)бороновую кислоту и продукт, полученный на стадии А примера 1. Стадия В. 7-[3-(2-Фурил)фенокси]-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Суспензию продукта, полученного на стадии А (200 мг, 0,50 ммоль), 222 мкл (0,66 ммоль) 2-(трибутилстаннил)фурана и 30 мг (0,025 ммоль) тетракистрифенилфосфина в 4 мл толуола нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 45 мин. Толуол выпаривали в вакууме и остаток хроматографировали на SiO2 (CH2Cl2/ацетон 96/4), получая указанный в заглавии продукт. Точка плавления: 186-189 С. Элементный микроанализ: Стадия С. 7-[3-(2-Фурил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5- 12009522 диоксид. Использовали методику, описанную на стадии D примера 1, исходя из продукта, полученного на стадии В. Точка плавления: 178-180 С. Элементный микроанализ: Пример 17. 7-[3-(3-Фурил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5 диоксид. Стадия А. 7-[3-(3-Фурил)фенокси]-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Суспензию продукта, полученного на стадии А примера 16 (300 мг, 0,76 ммоль), 111 мг (0,99 ммоль) 3-фуранбороновой кислоты, 137 мг (0,99 ммоль) K2CO3 и 45 мг (0,038 ммоль) тетракистрифенилфосфина в смеси 6 мл этанола и 1,8 мл воды нагревали при 80 С в течение 3 ч в атмосфере азота. Этанол выпаривали в вакууме и остаток ресуспендировали в воде и 1 н. HCl. Осадок отфильтровывали, получая указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 128-132 С. Стадия В. 7-[3-(3-Фурил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5 диоксид. Использовали методику, описанную на стадии D примера 1, исходя из продукта, полученного на стадии А. Точка плавления: 186-189 С. Элементный микроанализ: Пример 18. 7-[3-(1,3-Оксазол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Использовали методику, описанную в примере 17, заменяя 3-фуранбороновую кислоту на стадии А 1,3-оксазол-5-илбороновой кислотой. Точка плавления: 210 С. Элементный микроанализ: Пример 19. 7-(3-Пиридин-2-илфенокси)-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Стадия А. 7-(3-Пиридин-2-илфенокси)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Использовали методику, описанную на стадии В примера 16, используя 2-(трибутилстаннил)пиридин в качестве исходного вещества. Точка плавления: 205-207 С. Стадия В. 7-(3-Пиридин-2-илфенокси)-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Использовали методику, описанную на стадии D примера 1, исходя из продукта, полученного на стадии А. Точка плавления: 129 С. Элементный микроанализ:- 13009522 смеси 2,5 мл воды, 1,25 мл АсОН и 3,75 мл дихлор-1,2-этана. Перемешивали при 80 С в течение 1 ч; смесь оставляли охладиться до температуры окружающей среды и экстрагировали CH2Cl2. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCl и высушивали над MgSO4. Указанный в заглавии продукт очищали путем хроматографии на силикагелевой колонке (CH2Cl2/гептан 70/30). Точка плавления: 169-170 С. Элементный микроанализ:(0,905 ммоль) в 6 мл CH3CN нагревали в колбе с обратным холодильником всю ночь. Суспензию фильтровали; фильтрат выпаривали, ресуспендировали в CH2Cl2 и промывали насыщенным раствором NaCl. После выпаривания в вакууме требуемый продукт очищали путем хроматографии на диоксиде кремния Пример 22. 7-[4-(1H-Тетразол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Стадия А. 4-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]бензнитрил. Использовали методику, описанную на стадии В примера 1, заменяя 3-цианофенилбороновую кислоту 4-цианофенилбороновой кислотой. Точка плавления: 239-242 С. Стадия В. 7-[4-(1H-Тетразол-5-ил)фенокси]-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5 диоксид. Использовали методику, описанную на стадии С примера 1, используя продукт, полученный на стадии А, в качестве исходного вещества. Стадия С. 7-[4-(1H-Тетразол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. Использовали методику, описанную на стадии D примера 1, используя продукт, полученный на стадии В, в качестве исходного вещества. Точка плавления: 215-219 С. Элементный микроанализ: Пример 23. 5-3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил) окси]фенил-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он. Стадия А. Метил 3-[(5,5-диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]бензоат. Использовали методику, описанную на стадии В примера 1, заменяя 3-цианофенилбороновую кислоту [3-(метоксикарбонил)фенил]бороновой кислотой. Тонка плавления: 239-242 С. Элементный микроанализ: Стадия В. 3-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)-окси]бензгидразид. Суспензию 500 мг (1,34 ммоль) продукта, полученного на стадии А и 978 мкл (20,13 ммоль) моногидрата гидразина в смеси МеОН (30 мл) и ДМФА (6 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в- 14009522 течение 24 ч. МеОН выпаривали, к реакционной смеси добавляли воду и осадок, который соответствует указанному в заглавии продукту, отфильтровывали. Точка плавления: 197-201 С. Стадия С. 5-3-[(5,5-Диоксидо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил)окси]фенил-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он. Суспензию 150 мг (0,40 ммоль) продукта, полученного на стадии В, 85 мг (0,52 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола и 95 мкл (0,68 ммоль) Et3N в смеси ТГФ (3,7 мл) и ДМФА (3,7 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь оставляли охладиться до температуры окружающей среды и подкисляли 1 н. HCl. Образовывался белый осадок, который отфильтровывали, получая указанный в заглавии продукт. Стадия D. 5-3-[(5,5-Диоксидо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-7-ил) окси]фенил-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он. Использовали методику, описанную на стадии D примера 1, исходя из продукта, полученного на стадии С. Точка плавления: 254-258 С. Элементный микроанализ: Фармакологические исследования соединений по изобретению Исследования возбуждающих токов, вызванных АМРА, на ооцитах лягушки а) Способ. Получали мРНК из коры головного мозга самцов крыс Wistar при помощи способа с использованием тиоцианата гуанидина/фенола/хлороформа. Выделяли поли-(А+) мРНК путем хроматографии на олиго-dT целлюлозе и вводили в дозе 50 нг на ооцит. Ооциты инкубировали 2-3 дня при 18 С, чтобы позволить проявиться экспрессии рецепторов, и затем хранили при 8-10 С. Электрофизиологическую регистрацию осуществляли в камере Plexiglass при 20-24 С в среде OR2(J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) при помощи "voltage-clamp" метода, используя два электрода, с третьим электродом, помещенным в ванну, который был контрольным, как описано в ссылке. Все соединения применяли при помощи инкубационной среды и электрический ток измеряли в конце периода применения. АМРА использовали в концентрации 10 мкМ. Для каждого исследуемого соединения определяли концентрацию, которая вызывает двукратное увеличение (ЕС 2 Х) или пятикратное увеличение (ЕС 5 Х) интенсивности тока, вызванного одним АМРА (5-50 нА). б) Результаты. Соединения по изобретению в значительной степени усиливают возбуждающие действие АМРА, и их активность существенно выше по сравнению с активностью сравнительных соединений. Соединение из примера 1, в частности, обеспечивает ЕС 2 Х при концентрации 0,2 мкМ и ЕС 5 Х при концентрации 0,8 мкМ,соединение из примера 17 - ЕС 2 Х при концентрации 4,5 мкМ и ЕС 5 Х при концентрации 11,5 мкМ, соединение из примера 18 - ЕС 2 Х при концентрации 0,66 мкМ и ЕС 5 Х при концентрации 4 мкМ. Фармацевтическая композиция Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 100 мг 7-[3-(3-фурил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин. 5,5-Диоксид (пример 17) 100 г Гидроксипропилцеллюлоза 2 г Пшеничный крахмал 10 г Лактоза 100 г Стеарат магния 3 г Тальк 3 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения формулы (I)R1 представляет собой гетероциклическую группу,R2 представляет собой атом водорода, А представляет собой атом азота и вместе со смежной группой -CHR3- образует кольцо где m представляет собой 1,а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,где под гетероциклической группой подразумевается моноциклическая, ароматическая или неароматическая группа, которая содержит от 1 до 4 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенная группой, выбранной из линейного или разветвленногоC1-С 6-алкила, оксо и тиоксо. находится в поло 2. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, где группа жении b фенила. 3. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, где R1 представляет собой ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу. 4. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-3, где R1 представляет собой тетразолильную, фурильную или оксазолильную группу. 5. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-4, где R1 предпочтительно находится в мета-положении феноксикольцевой структуры. 6. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-4, где R1 предпочтительно находится в пара-положении феноксикольцевой структуры. 7. Соединение формулы (I), которое представляет собой 7-[3-(1H-тетразол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4 тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. 8. Соединение формулы (I), которое представляет собой 7-[3-(3-фурил)фенокси]-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин 5,5-диоксид. 9. Соединение формулы (I), которое представляет собой 7-[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенокси]-2,3,3 а,4 тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин. 10. Способ получения соединений формулы (I) в соответствии с п.1, который характеризуется тем,что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) где R'1 представляет собой линейную или разветвленную C1-С 6-алкоксигруппу,R'2 представляет собой атом водорода,которое подвергают реакции с хлорангидридом кислоты формулы (III) в присутствии основания в среде тетрагидрофурана или ацетонитрила:Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III) где m имеет значения, указанные для формулы (I),получая соединение формулы (IV) где R'1 и R'2 имеют значения, указанные выше,которое затем циклизуют в щелочной среде, получая соединение формулы (V) где R'1, R'2 и m имеют значения, указанные выше,которое необязательно восстанавливают в спиртовой среде или среде диметилформамида в присутствии борогидрида натрия, получая соединение формулы (VI) где R'1, R'2 и m имеют значения, указанные выше,где соединение формулы (V) или (VI) подвергают реакции с трибромидом бора, получая соединение формулы (VII) где R2 имеет значения, указанные для формулы (I), и m имеет значения, указанные выше,которое подвергают реакции с бороновой кислотой соединения формулы (XIV) где R"1 представляет собой цианогруппу или гетероцикл,получая (после необязательного превращения группы R"1, где последняя представляет собой цианогруппу, в соответствующую тетразолильную группу) соединение формулы (I/а 2), частный случай соединений формулы (I) где R1, R2 и m имеют значения, указанные для формулы (I),где соединение формулы (I/а 2) очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если это является желательным, на их изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 11. Фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента соединение в соответствии с любым из пп.1-9 в сочетании с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. 12. Фармацевтические композиции в соответствии с п.11, которые содержат в качестве активного компонента соединение в соответствии с любым из пп.1-9, для применения в качестве лекарственных средств в качестве АМРА модуляторов.