Офтальмологический раствор, содержащий гиалуроновую кислоту или ее соль и пропиленгликоль

ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ РАСТВОР, СОДЕРЖАЩИЙ ГИАЛУРОНОВУЮ КИСЛОТУ ИЛИ ЕЕ СОЛЬ И ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ Водный офтальмологический раствор, содержащий гиалуроновую кислоту или ее соль в концентрации от 0,03 до 0,50% (мас./об.) и пропиленгликоль в концентрации от 0,1 до 1,0% (мас./об.), который содержит в качестве единственного консерванта хлорид бензалкония в концентрации от 0,001 до 0,002% (мас./об.) и содержит ионное регулирующее тоничность средство в такой концентрации, что коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора принимает значение от 0,9 до 1,1. Область техники Настоящее изобретение относится к водному офтальмологическому раствору, содержащему гиалуроновую кислоту или ее соль в концентрации от 0,03 до 0,5% (мас./об.) и пропиленгликоль в концентрации от 0,1 до 1,0% (мас./об.), который содержит в качестве единственного консерванта хлорид бензалкония в концентрации от 0,001 до 0,002% (мас./об.) и содержит ионное регулирующее тоничность средство в такой концентрации, что коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора принимает значение от 0,9 до 1,1. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу повышения эффективности консерванта офтальмологического раствора, содержащего гиалуронат натрия в концентрации 0,1 или 0,3% (мас./об.) и хлорид бензалкония в качестве единственного консерванта, установления кинематической вязкости офтальмологического раствора от 3,0 до 4,0 или от 17 до 30 мм 2/с и предотвращения капания офтальмологического раствора, который включает стадию (a) смешивания гиалуроната натрия в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,1 или 0,3% (мас./об.), хлорида бензалкония в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,001 до 0,002% (мас./об.), пропиленгликоля в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,1 до 1,0% (мас./об.), и ионного регулирующего тоничность средства в таком количестве, что коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора принимает значение от 0,9 до 1,1, стадию (b) корректирования pH офтальмологического раствора до значения 6,0-7,0 и стадию (c) заполнения контейнера для глазных капель офтальмологическим раствором. Уровень техники Сухость глаз представляет собой заболевание, начинающееся с такого незначительного симптома,как сухость в глазах или некомфортное ощущение, как если бы что-то находилось в глазу, и его обострение значительно мешает повседневной жизни. Число пациентов, страдающих от сухости глаз, возрастает год за годом, и при этом проявляется в стареющем обществе или возрастает при работе, связанной с терминалами с видеодисплеями (VDT), такими как персональный компьютер, и, по оценкам, число пациентов, как утверждают, составляет 10 млн или более в Соединенных Штатах, а также 8 млн или более в Японии. Несмотря на то, что болезненность сухости глаз прояснена не полностью, известно, что сухость глаз вызывает нарушение кератоконъюнктивального эпителия и в конечном итоге вызывает ослабление зрения. Следовательно, чрезвычайно важно лечить соответствующим образом на ранней стадии нарушение кератоконъюнктивального эпителия, обусловленное сухостью глаз. Закапывание в глаза в настоящее время представляет собой самый обычный способ лечения сухости глаз, и в Японии офтальмологический раствор, содержащий гиалуронат натрия, широко используют для лечения сухости глаз. В качестве офтальмологического раствора, содержащего гиалуронат натрия (далее в настоящем документе также просто обозначаемый как "офтальмологический раствор гиалуроната натрия"), в целях его использования множество раз, доступны многодозовый тип, допускающий свободное открывание и повторное уплотнение крышки или т.п. (офтальмологический раствор Hyalein 0,1%, офтальмологический раствор Hyalein 0,3% и т.п.) и однодозовый тип, предназначенный для однократной дозы (офтальмологический раствор Hyalein mini 0,1%, офтальмологический раствор Hyalein mini 0,3% и т.п.). В отношении офтальмологического раствора гиалуроната натрия многодозового типа, крышку открывают и повторно уплотняют и, следовательно, хлорид бензалкония добавляют в него в качестве консерванта. С другой стороны, поскольку однодозовый тип предназначен для однократной дозы (одноразовой), консервант не добавляют. Отмечено, что такой консервант как хлорид бензалкония имеет возможность вызывать повреждение роговицы. Например, как раскрыто в Clinical and Experimental Ophthalmology, 32, 180-184 (2004)(NPD 1), известно, что хлорид бензалкония имеет возможность вызывать нарушение эпителия роговицы зависящим от концентрации образом. Как описано ранее, поскольку сухость глаз, по существу, представляет собой заболевание, сопровождающее нарушение эпителия роговицы, офтальмологический раствор гиалуроната натрия однодозового типа используют для пациентов с тяжелой сухостью глаз. С другой стороны, в свете проблемы стоимости получения и т.п., трудно прописывать офтальмологический раствор гиалуроната натрия однодозового типа всем пациентам с сухостью глаз. Следовательно, также возможно, что заболеваемость нарушением эпителия роговицы можно снизить посредством снижения концентрации консерванта в офтальмологическом растворе многодозового типа. Однако, фактически, если снижают концентрацию консерванта в глазных каплях, эффективность консерванта, достаточная для применения в качестве многодозового типа, не будет достигнута. Кроме того, также имеет место такая особенность, что в связи с изменениями в смешиваемых ингредиентах, сопровождающими уменьшение консерванта, физико-химические свойства офтальмологического раствора отличаются от таковых стандартного офтальмологического раствора гиалуроната натрия. Х 9196903 (PTD 2) и выложенном японском патенте 2009161454 (PTD 3) раскрыт офтальмологический раствор, содержащий гиалуронат натрия, хлорид бензалкония и пропиленгликоль, в них ничего не сказано об офтальмологическом растворе, обладающим достаточной эффективностью консерванта и такими же физико-химическими свойствами, как у стандартного офтальмологического раствора гиалуроната натрия при том, что концентрация хлорида бензалкония в офтальмологическом растворе равна 0,0025% или менее. Список цитируемой литературы Патентные документы:PTD 1: выложенный японский патент 2004359629;PTD 2: выложенный японский патент 2009196903;PTD 3: выложенный японский патент 2009161454. Непатентные документы:NPD 1: Clinical and Experimental Ophthalmology, 32, 180-184 (2004). Сущность изобретения Техническая проблема. Как указано выше, интересной задачей является поиск офтальмологического раствора, который обладает достаточной эффективностью консерванта и имеет такие же физико-химические свойства, как у стандартного офтальмологического раствора гиалуроната натрия при том, что концентрация хлорида бензалкония снижена. Решение проблемы. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что офтальмологический раствор гиалуроната натрия, в который добавлено 0,002% (мас./об.) хлорида бензалкония, не достигает достаточной эффективности консерванта, тогда как добавление пропиленгликоля в него, позволяет достичь достаточной эффективности консерванта даже когда концентрация хлорида бензалкония снижена до 0,001% (мас./об.). С другой стороны, авторы настоящего изобретения обнаружили, что если больше чем 1% (мас./об.) пропиленгликоля добавляют в офтальмологический раствор гиалуроната натрия, происходит превышение допустимого диапазона кинематической вязкости и/или коэффициента осмотического давления офтальмологического раствора гиалуроната натрия, описанный в "форме опроса по медицинскому снабжению офтальмологическим раствором Hyalein 0,1%, офтальмологическим раствором Hyalein 0,3%,офтальмологическим раствором Hyalein mini 0,1% и офтальмологическим раствором Hyalein mini 0,3%" от ноября 2010 (пересмотренное седьмое издание) (далее в настоящем документе также обозначаемом как "форма опроса по Hyalein"), и выполнили настоящее изобретение, в котором верхний предел количества добавления пропиленгликоля установлен равным 1% (мас./об.). Кроме того, авторы настоящего изобретения также обнаружили, что содержащий пропиленгликоль офтальмологический раствор гиалуроната натрия с меньшей вероятностью капает и также вызывает эффект защиты клеток эпителия роговицы от высыхания, как описано далее. А именно, настоящее изобретение относится к водному офтальмологическому раствору, содержащему гиалуроновую кислоту или ее соль в концентрации от 0,03 до 0,5% (мас./об.) и пропиленгликоль в концентрации от 0,1 до 1,0% (мас./об.), который содержит в качестве единственного консерванта хлорид бензалкония в концентрации от 0,001 до 0,002% (мас./об.) и содержит ионное регулирующее тоничность средство в такой концентрации, что коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора принимает значение от 0,9 до 1,1 (далее в настоящем документе также просто обозначают как "данный офтальмологический раствор"). Кроме того, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к данному офтальмологическому раствору, содержащему буфер и корректирующее pH средство в таком количестве, чтоpH принимает значение от 6,0 до 7,0. Кроме того, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к данному офтальмологическому раствору, содержащему эдетат в концентрации от 0,001 до 0,1% (мас./об.). Кроме того, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к данному офтальмологическому раствору, в котором концентрация гиалуроновой кислоты или ее соли составляет от 0,1 до 0,3% (мас./об.). Кроме того, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к данному офтальмологическому раствору, в котором концентрация пропиленгликоля составляет от 0,25 до 0,75% (мас./об.). Кроме того, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к данному офтальмологическому раствору, в котором концентрация хлорида бензалкония составляет от 0,001 до 0,0015% (мас./об.). Кроме того, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к водному офтальмологическому раствору, состоящему, по существу, из гиалуроновой кислоты или ее соли в концентрации от 0,03 до 0,5% (мас./об.), пропиленгликоля в концентрации от 0,1 до 1,0% (мас./об.), хлорида бензалкония в концентрации от 0,001 до 0,002% (мас./об.), ионного регулирующего тоничность средства в такой концентрации, что коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора принима-2 025078 ет значение от 0,9 до 1,1, буфера и корректирующего pH средства в таком количестве, что pH офтальмологического раствора принимает значение от 6,0 до 7,0, и эдетат в концентрации от 0,001 до 0,1% (мас./об.). Кроме того, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к водному офтальмологическому раствору, состоящему, по существу, из гиалуроновой кислоты или ее соли в концентрации от 0,1 до 0,3% (мас./об.), пропиленгликоля в концентрации от 0,25 до 0,75% (мас./об.), хлорида бензалкония в концентрации от 0,001 до 0,0015% (мас./об.), ионного регулирующего тоничность средства в такой концентрации, что коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора принимает значение от 0,9 до 1,1, буфера и корректирующего pH средства в таком количестве, что pH офтальмологического раствора принимает значение от 6,0 до 7,0, и эдетата в концентрации от 0,001 до 0,1% (мас./об.). Кроме того, настоящее изобретение относится к способу повышения эффективности консерванта водного офтальмологического раствора, содержащего гиалуронат натрия в концентрации 0,1 или 0,3% (мас./об.) и хлорид бензалкония в качестве единственного консерванта, установления кинематической вязкости офтальмологического раствора от 3,0 до 4,0 или от 17 до 30 мм 2/с и предотвращения капания офтальмологического раствора, который включает стадию (a) смешивания гиалуроната натрия в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,1 или 0,3% (мас./об.),хлорида бензалкония в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,001 до 0,002% (мас./об.), пропиленгликоля в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,1 до 1,0% (мас./об.), и ионного регулирующего тоничность средства в таком количестве, что коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора принимает значение от 0,9 до 1,1, стадию (b) корректирования pH офтальмологического раствора до значения от 6,0 до 7,0, и стадию (c) заполнения контейнера для глазных капель офтальмологическим раствором (далее в настоящем документе его также в совокупности просто обозначают как "данный способ"). Кроме того, на стадии (a) данного способа предпочтительно дополнительно смешивают эдетат в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,001 до 0,1% (мас./об.). Кроме того, на стадии (a) данного способа предпочтительно смешивают пропиленгликоль в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,25 до 0,75% (мас./об.). Кроме того, на стадии (a) данного способа предпочтительно смешивают хлорид бензалкония в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,001 до 0,0015% (мас./об.). Полезные эффекты изобретения. Данный офтальмологический раствор достигает достаточной эффективности консерванта за счет того, что содержит пропиленгликоль, несмотря на тот факт, что концентрация хлорида бензалкония в офтальмологическом растворе равна 0,002% или менее (мас./об.), при том что он имеет допустимую кинематическую вязкость и коэффициент осмотического давления, как у офтальмологического раствора,содержащего гиалуроновую кислоту или ее соль (далее в настоящем документе его также просто обозначают как "офтальмологический раствор гиалуроновой кислоты"). Кроме того, как ясно из результатов проверочных тестов на капание и оценочного теста на защитный эффект, оказываемый на клетки эпителия роговицы, которые описаны далее, данный офтальмологический раствор также имеет такой эффект,как менее вероятное капание и защита клеток эпителия роговицы от высыхания. Краткое описание чертежей На чертеже представлен график, показывающий влияние содержащего пропиленгликоль офтальмологического раствора гиалуроната натрия на повреждение клеток эпителия роговицы в связи с высушивающей нагрузкой, на котором по ординате отложена жизнеспособность клеток. Описание вариантов осуществления Данный офтальмологический раствор представляет собой водный офтальмологический раствор, содержащий гиалуроновую кислоту или ее соль в концентрации от 0,03 до 0,5% (мас./об.) и пропиленгликоль в концентрации от 0,1 до 1,0% (мас./об.), который отличается тем, что офтальмологический раствор содержит в качестве единственного консерванта хлорид бензалкония в концентрации от 0,001 до 0,002% (мас./об.) и содержит ионное регулирующее тоничность средство в такой концентрации, что коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора принимает значение от 0,9 до 1,1. Следует отметить, что "водный офтальмологический раствор" в настоящем изобретении относится к офтальмологическому раствору, содержащему воду в качестве наполнителя. Данный офтальмологический раствор можно использовать для лечения не только нарушения кератоконъюнктивального эпителия, сопровождающие такие эндогенные состояния, как сухость глаз (синдром ксерофтальмии), синдром Шегрена и синдром Стивенса-Джонсона, но также нарушений кератоконъюнктивального эпителия, сопровождающих экзогенные состояния, которые являются послеоперационными или вызванными лекарственными средствами или обусловленными травмой или использованием контактных линз или т.п. Такой данный офтальмологический раствор достигает достаточной эффективности консерванта за счет того, что содержит пропиленгликоль, несмотря на тот факт, что кон-3 025078 центрация хлорида бензалкония в офтальмологическом растворе равна 0,002% (мас./об.) или менее, при том что он имеет кинематическую вязкость и коэффициент осмотического давления, допустимые для офтальмологического раствора гиалуроновой кислоты. Кроме того, данный офтальмологический раствор также имеет такой эффект, как меньшая вероятность капания и защита клеток эпителия роговицы от высыхания. Гиалуроновая кислота в настоящем изобретении представляет собой соединение, представленное ниже общей формулой (1) где n представляет собой натуральное число. Гиалуроновая кислота, которая имеет среднюю молекулярную массу от 500000 до 3900000, является предпочтительной в качестве "гиалуроновой кислоты" в настоящем изобретении, и гиалуроновая кислота, которая имеет среднюю молекулярную массу от 500000 до 1200000, является еще более предпочтительной. Соль гиалуроновой кислоты конкретно не ограничена при условии, что она представляет собой фармацевтически приемлемую соль, и ее примеры включают: соль таких неорганических кислот, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; соль таких органических кислот, как уксусная кислота, фумаровая кислота,маллеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкуроновая кислота, терефталевая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, гиппуровая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, изэтионовая кислота, лактобионовая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, полигалактуроновая кислота, стеариновая кислота, дубильная кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, лаурилсульфатный эфир, метил сульфат, нафталинсульфоновая кислота и сульфосалициклическая кислота; четвертичная аммониевая соль метилбромида, метилйодида и т.п.; соль таких ионов галогенов, как ионов брома, ионов хлора, и ионов йода; соль такого щелочного металла как лития, натрия и калия; соль такого щелочноземельного металла как кальций и магний; соль металла железа, цинка и т.п.; соль аммония; соль таких органических аминов, как триэтилендиамин,2-аминоэтанол,2,2-иминобис(этанол),1-дезокси-1-(метиламино)-2-D-сорбит,2-амино-2(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, прокаин и N,N-бис-(фенилметил)-1,2-этандиамин и т.п. Соль натрия, представленная ниже общей формулой (2) (далее в настоящем документе также обозначаемая как "гиалуронат натрия"), является предпочтительной в качестве "соли гиалуроновой кислоты" в настоящем изобретении: где m представляет собой натуральное число."Гиалуроновая кислота или ее соль" в настоящем изобретении может быть в форме гидрата или сольвата. В случае, когда для гиалуроновой кислоты существует геометрический изомер или оптический изомер, изомер или его соль также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, в случае,когда протонная таутомерия присутствует для гиалуроновой кислоты, таутомер или его соль также включены в настоящее изобретение. В случае, когда полиморф и полиморфная группа (полиморфная система) присутствуют в гиалуроновой кислоте или ее соли, гидрате или сольвате, эти полиморф и полиморфная группа (полиморфная система) также включены в настоящее изобретение. Здесь полиморфная группа (полиморфная система) обозначает отдельную кристаллическую форму на каждом этапе, в случае, когда кристаллическая форма меняется в зависимости от условий и состояний при производстве, кристаллизации, хранении и т.п. этих кристаллов (данное состояние также включает состояние в составе) и во всем способе для них."Гиалуроновую кислоту или ее соль" также можно изготавливать в соответствии с обычным способом в области синтетической органической химии, а также можно изготавливать в соответствии со способом, описанным в выложенном японском патенте 1115902. Кроме того, продукт, коммерчески доступный от Sigma и т.п., также можно использовать в качестве "гиалуроновой кислоты или ее соли" в настоящем изобретении, и, например, "гиалуронат натрия" является коммерчески доступным в Sigma( по каталогу: H5388). Хотя данный офтальмологический раствор также может содержать активный ингредиент, отличный от "гиалуроновой кислоты или ее соли", он предпочтительно содержит "гиалуроновую кислоту или ее соль" в качестве единственного активного ингредиента. Концентрация "гиалуроновой кислоты или ее соли" в данном офтальмологическом растворе составляет от 0,03 до 0,5% (мас./об.), предпочтительно от 0,1 до 0,3% (мас./об.) и более предпочтительно 0,1% (мас./об.) или 0,3% (мас./об.). Указанная выше "концентрация гиалуроновой кислоты или ее соли" обозначает как концентрацию"гиалуроновой кислоты (свободной формы)" и концентрацию "соли гиалуроновой кислоты". Например,"0,1% (мас./об.) гиалуроновая кислота или ее соль" обозначает как случай, в котором концентрация "гиалуроновой кислоты (свободной формы) в офтальмологическом растворе составляет 0,1% (мас./об.), так и случай, в котором концентрация "соли гиалуроновой кислоты" составляет 0,1% (мас./об.). Концентрация "пропиленгликоля" в данном офтальмологическом растворе составляет от 0,1 до 1,0% (мас./об.) и предпочтительно от 0,25 до 0,75% (мас./об.). Хлорид бензалкония представляет собой соединение, представленное ниже общей формулой (3) где R представляет алкильную группу, которая имеет углеродное число от 8 до 18. Предпочтительным "хлоридом бензалкония" в настоящем изобретении является хлорид бензалкония, в котором R в приведенной выше общей формуле (3) представляет "C12H25" (далее в настоящем документе также обозначают как "хлорид бензалкония (C12)"). Концентрация "хлорида бензалкония" в данном офтальмологическом растворе составляет от 0,001 до 0,002% (мас./об.) и предпочтительно от 0,001 до 0,0015% (мас./об.)."Содержит хлорид бензалкония в качестве единственного консерванта" в настоящем изобретении обозначает, что данный офтальмологический раствор содержит хлорид бензалкония, хотя он не содержит бензетоний хлорид, глюконат хлоргексидина, парабены, сорбиновую кислоту и ее соль, хлорбутанол, борную кислоту, буру и хлорит."Содержит ионное регулирующее тоничность средство в такой концентрации, что коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора принимает значение от 0,9 до 1,1" в настоящем изобретении обозначает, что коэффициент осмотического давления данного офтальмологического раствора корректируют в пределах диапазона "от 0,9 до 1,1" посредством дополнительно добавления в данный офтальмологический раствор ионного регулирующего тоничность средства в дополнение к пропиленгликолю или т.п. Следует отметить, что коэффициент осмотического давления данного офтальмологического раствора можно легко измерять с использованием автоматического анализатора осмолярности. Ионное регулирующее тоничность средство, используемое в настоящем изобретении, относится к ионному регулирующему тоничность средству хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния или т.п. Данный офтальмологический раствор предпочтительно содержит буфер и корректирующее pH средство в таком количестве, что pH офтальмологического раствора принимает значение от 6,0 до 7,0."Содержит буфер и корректирующее pH средство в таком количестве, что pH офтальмологического раствора принимает значение от 6,0 до 7,0" в настоящем изобретении обозначает, что pH данного офтальмологического раствора корректируют в пределах диапазона "от 6,0 до 7,0" посредством добавления буфера и корректирующего pH средства в данный офтальмологический раствор, и количество добавления(концентрация) буфера и корректирующего pH средства конкретно не ограничены при условии, что pH данного офтальмологического раствора можно регулировать в пределах этого диапазона. Конкретные примеры "буфера" в настоящем изобретении включают фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, фосфат динатрия, ацетат натрия, -аминокапроновую кислоту и т.п., и-аминокапроновая кислота является особенно предпочтительной. Следует отметить, что борная кислота и бура не включены в "буфер" в настоящем изобретении."Корректирующее pH средство" в настоящем изобретении конкретно не ограничено при условии,что оно может корректировать pH данного офтальмологического раствора, и конкретные примеры вклю-5 025078 чают разбавленную соляную кислоту, гидроксид натрия и т.п. Данный офтальмологический раствор, по существу, равен по кинематической вязкости стандартному офтальмологическому раствору гиалуроната натрия. Например, в случае, когда концентрация гиалуроновой кислоты или ее соли в данном офтальмологическом растворе составляет 0,1% (мас./об.), его кинематическая вязкость находится в пределах диапазона "от 3,0 до 4,0 мм 2/с", описанного в форме опроса по медицинскому снабжению офтальмологическим раствором Hyalein 0,1% или офтальмологическим раствором Hyalein mini 0,1%. Кроме того, в случае, когда концентрация гиалуроновой кислоты или ее соли в данном офтальмологическом растворе составляет 0,3% (мас./об.), его кинематическая вязкость находится в пределах диапазона "от 17 до 30 мм 2/с", описанного в форме опроса по медицинскому снабжению офтальмологическим раствором Hyalein 0,3% или офтальмологическим раствором Hyaleinmini 0,3%. Данный офтальмологический раствор предпочтительно содержит эдетат в концентрации от 0,001 до 0,1% (мас./об.). Здесь "эдетат" в настоящем изобретении обозначает соль эдетовой кислоты (этилендиаминтетрауксусной кислоты), такой как эдетат мононатрия, эдетат динатрия, эдетат тринатрия и эдетат тетранатрия и их гидраты. Дигидрат эдетата динатрия (далее в настоящем документе также обозначаемый как "гидрат эдетата натрия") является предпочтительным в качестве "эдетата" в настоящем изобретении. Хотя фармацевтически приемлемую добавку можно добавлять в данный офтальмологический раствор по мере необходимости, данный офтальмологический раствор предпочтительно не содержит добавку, содержание которой не определено точно и которая оказывает влияние на эффект данного офтальмологического раствора, и более предпочтительно он не содержит добавку, содержание которой не определено точно. Настоящее изобретение предусматривает в качестве предпочтительного варианта осуществления данного описанного выше офтальмологического раствора водный офтальмологический раствор, состоящий, по существу, из гиалуроновой кислоты или ее соли в концентрации от 0,03 до 0,5% (мас./об.), пропиленгликоля в концентрации от 0,1 до 1,0% (мас./об.), хлорида бензалкония в концентрации от 0,001 до 0,002% (мас./об.), ионного регулирующего тоничность средства в такой концентрации, что коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора принимает значение от 0,9 до 1,1, буфера и корректирующего pH средства в таком количестве, что pH офтальмологического раствора принимает значение от 6,0 до 7,0, и эдетата в концентрации от 0,001 до 0,1% (мас./об.). В водном офтальмологическом растворе в настоящем варианте осуществления также предпочтительно концентрация гиалуроновой кислоты или ее соли составляет от 0,1 до 0,3% (мас./об.), концентрация пропиленгликоля составляет от 0,25 до 0,75% (мас./об.) и концентрация хлорида бензалкония составляет от 0,001 до 0,0015% (мас./об.)."Для того, чтобы повышать эффективность консерванта" в данном способе обозначает, что офтальмологический раствор гиалуроната натрия, содержащий хлорид бензалкония в концентрации не выше чем 0,002% (мас./об.), улучшают для того, чтобы он прошел определенный тест на эффективность консервантов (например, тесты на эффективность консервантов согласно Японской фармакопее, 15-е издание) без повышения количества добавления консерванта."Предотвращение капания" в данном способе обозначает, что в случае, когда контейнер для глазных капель заполняют офтальмологическим раствором гиалуроната натрия и после этого осуществляют операцию закапывания, частоту возникновения такого феномена, что офтальмологический раствор бежит с кончика контейнера для глазных капель по внешней части (капает), снижают по сравнению с офтальмологическим раствором гиалуроната натрия, не содержащим пропиленгликоль. На стадии (a) данного способа, ингредиент, отличный от гиалуроната натрия, хлорида бензалкония,пропиленгликоля и ионного регулирующего тоничность средства также можно смешивать и, в частности, предпочтительно смешивают эдетат в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе гиалуроната натрия становится от 0,001 до 0,1% (мас./об.). Стадия (b) данного способа обозначает добавление буфера и корректирующего pH средства в офтальмологический раствор гиалуроната натрия, чтобы тем самым корректировать pH в пределах диапазона "от 6,0 до 7,0". При условии, что pH офтальмологического раствора гиалуроната натрия можно регулировать в пределах этого диапазона, количество добавления (концентрацию) буфера и корректирующего pH средства конкретно не ограничено. Контейнер для глазных капель, заполненный офтальмологическим раствором гиалуроната натрия на стадии (c) данного способа конкретно не ограничен при условии, что его обычно используют в качестве контейнера для глазных капель, и контейнер для глазных капель, выполненный из полиэтилена, является особенно предпочтительным. Данный способ также может содержать стадию(и), отличную(ые) от стадий (a), (b) и (c). Хотя результаты тестов на эффективность консервантов, тестов на измерение кинематической вязкости, проверочных тестов на капание и оценочного теста на защитный эффект, оказываемый на клетки эпителия роговицы, а также примеры составов приведены ниже, эти примеры служат лучшему пониманию настоящего изобретения и не предназначены для того, чтобы ограничивать объем настоящего изо-6 025078 бретения. Примеры Тесты на эффективность консервантов. Тесты на эффективность консервантов проводили для того, чтобы проверять влияние пропиленгликоля на эффективность консерванта офтальмологического раствора гиалуроновой кислоты. Получение образца. Сравнительные составы 1, 2. Здесь 0,3 г гиалуроната натрия, 0,7 г хлорида натрия, 0,15 г хлорида калия, 0,2 г -аминокапроновой кислоты, 0,01 г гидрата эдетата натрия и 0,0025 г хлорида бензалкония (C12) растворяли в воде для того,чтобы получить 100 мл продукта, за чем следовало добавление в него разбавленной соляной кислоты и/или гидроксида натрия. Получаемый продукт, имеющий pH 6,0, использовали в качестве сравнительного состава 1 и получаемый продукт, имеющий pH 7,0, использовали в качестве сравнительного состава 2. Сравнительные составы 3, 4. Сравнительные составы 3, 4 получали как приведенные выше сравнительные составы 1 и 2 за исключением того, что количество добавления хлорида бензалкония (C12) устанавливали равным 0,002 г. Состав 1. Здесь 0,3 г гиалуроната натрия, 0,7 г хлорида натрия, 0,25 г пропиленгликоля, 0,2 г-аминокапроновой кислоты, 0,01 г гидрата эдетата натрия и 0,001 г хлорида бензалкония (C12) растворяли в воде для того, чтобы получить 100 мл продукта, за чем следовало добавление в него разбавленной соляной кислоты и/или гидроксида натрия. Получаемый продукт имел pH 6,0. Состав 2. Состав 2 получали как приведенный выше состав 1 за исключением того, что количество добавления гиалуроната натрия задавали равным 0,1 г и количество добавления хлорида бензалкония (C12) задавали равным 0,0012 г. Способ тестирования. Тесты на эффективность консервантов проводили в соответствии с тестами на эффективность консервантов, определяемыми в Японской фармакопее, 15-е издание (далее в настоящем документе также просто обозначаемом как "Японская фармакопея"). В данном тесте Escherichia Coli (E. coli), Pseudomonasaeruginosa (P. aeruginosa), Staphylococcus aureus (S. aureus), Candida albicans (C. albicans) и Aspergillus niger (A. niger) использовали в качестве тестовых штаммов. Результаты тестов. В табл. 1 представлены результаты тестов. В табл. 1 "Н.О." указывает на то, что микроорганизм не был обнаружен. Таблица 1 Обсуждение. Как показано в табл. 1, выяснено, что офтальмологический раствор гиалуроната натрия отвечал критериям, определяемым в "Общей информации о тестах на эффективность консервантов категории IA Японской фармакопеи" в пределах диапазона pH, допустимого в присутствии 0,0025% (мас./об.) хлорида бензалкония (pH 6,0 и 7,0), однако, он не отвечал критериям при pH 6,0 в присутствии 0,002% (мас./об.) хлорида бензалкония и не имел достаточную эффективность консерванта. Затем эффективность консерванта при pH 6,0, при котором эффективность консерванта была ниже, оценивали в присутствии 0,25% (мас./об.) пропиленгликоля. Затем выяснено, что 0,1% (мас./об.) офтальмологический раствор гиалуроната натрия отвечал критериям из "Общей информации о тестах на эффективность консервантов категории IA Японской фармакопеи" при концентрации хлорида бензалкония 0,0012% (мас./об.) и 0,3% (мас./об.) офтальмологический раствор гиалуроната натрия отвечал критериям также в концентрации хлорида бензалкония 0,001% (мас./об.), и что оба они имели достаточную эффективность консерванта. В приведенном выше показано, что за счет добавления пропиленгликоля офтальмологический раствор гиалуроновой кислоты достигал достаточной эффективности консерванта даже несмотря на то, что концентрацию хлорида бензалкония устанавливали равной 0,002% (мас./об.) или менее. Тест на измерение кинематической вязкости. Тесты на измерение кинематической вязкости проводили для того, чтобы проверять кинематическую вязкость офтальмологического раствора гиалуроновой кислоты, в который примешивали пропиленгликоль, в случае, если его коэффициент осмотического давления регулировали от 0,9 до 1,1. Получение образца. Сравнительный состав. Здесь 0,3 г гиалуроната натрия, 0,2 г -аминокапроновой кислоты, 0,8 г хлорида натрия, 0,0015 г хлорида бензалкония (C12) и 0,01 г гидрата эдетата натрия растворяли в воде для того, чтобы получить 100 мл продукта, за чем следовало добавление в него разбавленной соляной кислоты и/или гидроксида натрия. Получаемый продукт, имеющий pH 6,5 и коэффициент осмотического давления 1,0, использовали в качестве сравнительного состава. Составы 1-5. Составы 1-5 получали аналогично указанному выше сравнительному составу за исключением того,что количество добавления хлорида натрия и пропиленгликоля варьировали соответствующим образом для того, чтобы регулировать коэффициент осмотического давления до 1,0 (см. табл. 2). Способ тестирования. Согласно странице 4 формы опроса Hyalein, допустимые диапазоны коэффициента осмотического давления и кинематической вязкости 0,3% (мас./об.) офтальмологического раствора гиалуроната натрия составляют "от 0,9 до 1,1" и "от 17 до 30 мм 2/с" соответственно. Затем коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора гиалуроната натрия регулировали "от 0,9 до 1,1" с использованием пропиленгликоля и ионного регулирующего тоничность средства, и после этого измеряли кинематическую вязкость коэффициента осмотического давления. Следует отметить, что в тесте на измерение кинематической вязкости кинематическую вязкость при измерении температуры 30C измеряли в соответствии с "Общими тестами Японской фармакопеи, Способом определения вязкости I Измерением вязкости с помощью капиллярной трубки". Кроме того, коэффициент осмотического давления измеряли с использованием автоматического анализатора осмолярности (производства компании Arkray, Inc.) в соответствии с "Определением осмолярности в Общих тестах Японской фармакопеи". Результаты. Результаты представлены в табл. 2. Обсуждение. Как ясно из табл. 2, показано, что при концентрации смешиваемого пропиленгликоля 1% (мас./об.) или менее, кинематическая вязкость 0,3% (мас./об.) офтальмологического раствора гиалуроната натрия находилась в допустимом диапазоне (от 17 до 30 мм 2/с), в то время как кинематическая вязкость превышала допустимый диапазон кинематической вязкости при концентрации, равной этой или выше нее. Кроме того, по приведенным выше результатам оценили, что при концентрации смешиваемого пропиленгликоля 1% (мас./об.) или менее кинематическая вязкость 0,1% (мас./об.) офтальмологического раствора гиалуроната натрия также находится в пределах допустимого диапазона (от 3,0 до 4,0 мм 2/с). В приведенном выше показано, что при смешивании пропиленгликоля с офтальмологическим раствором гиалуроновой кислоты, концентрация смешиваемого пропиленгликоля должна быть 1,0% (мас./об.) или менее. Проверочный тест на капание. Проверочный тест на капание проводили для того, чтобы проверить влияние пропиленгликоля на капание офтальмологического раствора гиалуроновой кислоты. Получение реактива. Состав без пропиленгликоля. Использовали коммерчески доступный "офтальмологический раствор Hyalein 0,1%". Содержащий пропиленгликоль состав. Гиалуронат натрия (0,1 г), буфер (-аминокапроновую кислоту), хлорид натрия, пропиленгликоль,хлорид бензалкония (C12) и гидрат эдетата натрия растворяли в воде для того, чтобы получить 100 мл продукта (коэффициент осмотического давления: от 0,9 до 1,1), за чем следовало добавление в него разбавленной соляной кислоты и/или гидроксида натрия. Получаемый продукт имел pH 6,5. Способ тестирования. Контейнер для глазных капель, выполненный из полиэтилена, заполняли 5 мл состава без пропиленгликоля или содержащего пропиленгликоль состава и 5 здоровых субъектов осуществляли 6 раз такую же операцию, какую осуществляют во время закапывания в глаза. Для каждой операции проводили оценку, происходит капание (такой феномен, что офтальмологический раствор бежит из кончика контейнера для глазных капель по наружной части) или нет. Результаты. Результаты представлены в табл. 3. Таблица 3 Обсуждение. Как ясно из табл. 3, у состава без пропиленгликоля имели место некоторые случаи капания, тогда как у содержащего пропиленгликоль состава капание не наблюдали. В приведенном выше показано, что данный офтальмологический раствор проявлял улучшение капания по сравнению со стандартным офтальмологическим раствором гиалуроновой кислоты, с которым не смешивали пропиленгликоль. Оценочный тест на защитный эффект, оказываемый на клетки эпителия роговицы. Оценочный тест на защитный эффект, оказываемый на клетки эпителия роговицы, проводили для того, чтобы изучить влияние содержащего пропиленгликоль офтальмологического раствора гиалуроновой кислоты на повреждение клеток эпителия роговицы в связи с высушивающей нагрузкой. Способ тестирования. Бессмертные клетки эпителия роговицы человека SV40: (HCE-T: RIKEN BioResource Center, Japan,Cell : RCB2280) высевали в 96-луночный планшет (1104 клеток/лунка) и культивировали в течение одних суток в среде для культивирования SHEM. На следующий день среду для культивирования заменяли на среду для культивирования D-MEM/F12, содержащую 0,25% (мас./об.) пропиленгликоля,0,03% (мас./об.) гиалуроната натрия или 0,25% (мас./об.) пропиленгликоля и 0,03% (мас./об.) гиалуроната натрия и после этого клетки эпителия роговицы культивировали в течение одного часа (далее в настоящем документе каждую также обозначают как "группа только пропиленгликоля", "группа только гиалуроновой кислоты" или "группа комбинации пропиленгликоля/гиалуроновой кислоты"). Следует отметить, что группу, в которой среду для культивирования заменяли на среду для культивированияD-MEM/F12, не содержащую тестируемое вещество, и после этого клетки эпителия роговицы культивировали в течение одного часа, определяли как "группу наполнителя". После культивирования среду для культивирования в каждой группе заменяли на среду для культивирования D-MEM/F12, не содержащую тестируемое вещество и затем клетки сушили в течение 7,5 мин. После высушивающей нагрузки жизнеспособность клеток измеряли с использованием Cell Proliferation Assay Kit (производства компанииPromega,по каталогу: G3580) (соответствует поглощению на 490 нм). Результаты. На чертеже представлены результаты тестов. Обсуждение. Как ясно из чертежа, снижение жизнеспособности клеток у клеток эпителия роговицы в связи с высушивающей нагрузкой (см. группу наполнителя) не подавляли в достаточной мере посредством обработки только пропиленгликолем или только гиалуроновой кислотой (см. группу только пропиленгликоля, группу только гиалуроновой кислоты). С другой стороны, к удивлению, подтверждено, что снижение жизнеспособности клеток значительно подавляли в группе комбинации пропиленгликоля/гиалуроната натрия. По приведенным выше результатам сочли, что содержащий пропиленгликоль офтальмологический раствор гиалуроновой кислоты обладает эффектом защиты клеток эпителия роговицы от высыха- 11025078 ния. Пример состава. Хотя лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением описано дополнительно с конкретной ссылкой на примеры составов, настоящее изобретение не ограничено только этими примерами составов. Пример состава 1. В 100 мл офтальмологического раствора (0,1% (мас./об. 0,1% (мас./об.) офтальмологический раствор гиалуроната натрия, который имеет pH от 6,0 до 7,0 и коэффициент осмотического давления от 0,9 до 1,1, можно получать посредством добавления гиалуроната натрия и указанных выше ингредиентов, отличных от него, в стерильную очищенную воду и перемешивания их в достаточной мере. Пример состава 2. В 100 мл офтальмологического раствора (0,3% (мас./об. 0,3% (мас./об.) офтальмологический раствор гиалуроната натрия, имеющий pH от 6,0 до 7,0 и коэффициент осмотического давления от 0,9 до 1,1, можно получать посредством добавления гиалуроната натрия и указанных выше ингредиентов, отличных от него, в стерильную очищенную воду и перемешивания их в достаточной мере. Промышленная применимость Офтальмологический раствор гиалуроновой кислоты в соответствии с настоящим изобретением достигает достаточной эффективности консерванта за счет того, что содержит пропиленгликоль несмотря на тот факт, что концентрация хлорида бензалкония в офтальмологическом растворе равна 0,002% (мас./об.) или менее, при том что он имеет коэффициент осмотического давления и кинематическую вязкость, допустимые для офтальмологического раствора гиалуроновой кислоты. Кроме того, офтальмологический раствор гиалуроновой кислоты в соответствии с настоящим изобретением имеет такой эффект, как менее вероятное капание и защита клеток эпителия роговицы от высыхания, и, таким образом, он предположительно выполняет функцию офтальмологического раствора, способного более эффективно лечить сухость глаз. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Водный офтальмологический раствор, содержащий гиалуроновую кислоту или ее соль в концентрации от 0,03 до 0,50% (мас./об.) и пропиленгликоль в концентрации от 0,1 до 1,0% (мас./об.), который содержит хлорид бензалкония в концентрации от 0,001 до 0,002% (мас./об.) в качестве единственного консерванта; ионное регулирующее тоничность средство, и коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора составляет от 0,9 до 1,1. 2. Офтальмологический раствор по п.1, который дополнительно содержит буфер и корректирующееpH средство в таком количестве, что pH офтальмологического раствора принимает значение от 6,0 до 7,0. 3. Офтальмологический раствор по п.1 или 2, который дополнительно содержит эдетат мононатрия,- 12025078 эдетат динатрия, эдетат тринатрия, эдетат тетранатрия или их гидраты в концентрации от 0,001 до 0,100% (мас./об.). 4. Офтальмологический раствор по п.1, где концентрация гиалуроновой кислоты или ее соли составляет от 0,1 до 0,3% (мас./об.). 5. Офтальмологический раствор по п.1, где концентрация пропиленгликоля составляет от 0,25 до 0,75% (мас./об.). 6. Офтальмологический раствор по п.1, где концентрация хлорида бензалкония составляет от 0,0010 до 0,0015% (мас./об.). 7. Водный офтальмологический раствор, который, по существу, состоит из гиалуроновой кислоты или ее соли в концентрации от 0,03 до 0,50% (мас./об.); пропиленгликоля в концентрации от 0,1 до 1,0% (мас./об.); хлорида бензалкония в концентрации от 0,001 до 0,002% (мас./об.); ионного регулирующего тоничность средства,и коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора составляет от 0,9 до 1,1; буфера и корректирующего pH средства в таком количестве, что pH офтальмологического раствора принимает значение от 6,0 до 7,0; эдетат мононатрия, эдетат динатрия, эдетат тринатрия, эдетат тетранатрия или их гидраты в концентрации от 0,001 до 0,100% (мас./об.). 8. Офтальмологический раствор по п.7, где концентрация гиалуроновой кислоты или ее соли составляет от 0,1 до 0,3% (мас./об.), концентрация пропиленгликоля составляет от 0,25 до 0,75% (мас./об.) и концентрация хлорида бензалкония составляет от 0,0010 до 0,0015% (мас./об.). 9. Способ повышения эффективности консерванта водного офтальмологического раствора, содержащего гиалуронат натрия в концентрации 0,1% (мас./об.) и хлорид бензалкония в качестве единственного консерванта, который включает стадию (a) смешивания гиалуроната натрия в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится 0,1% (мас./об.), хлорида бензалкония в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,001 до 0,002% (мас./об.), пропиленгликоля в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,1 до 1,0% (мас./об.), и ионного регулирующего тоничность средства в таком количестве, что коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора принимает значение от 0,9 до 1,1; стадию (b) корректирования pH офтальмологического раствора от 6,0 до 7,0. 10. Способ повышения эффективности консерванта водного офтальмологического раствора, содержащего гиалуронат натрия в концентрации 0,3% (мас./об.) и хлорид бензалкония в качестве единственного консерванта, который включает стадию (a) смешивания гиалуроната натрия в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится 0,3% (мас./об.), хлорида бензалкония в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,001 до 0,002% (мас./об.), пропиленгликоля в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,1 до 1,0% (мас./об.), и ионного регулирующего тоничность средства в таком количестве, что коэффициент осмотического давления офтальмологического раствора принимает значение от 0,9 до 1,1; стадию (b) корректирования pH офтальмологического раствора от 6,0 до 7,0. 11. Способ по любому из пп.9, 10, где на стадии (a) дополнительно смешивают эдетат мононатрия,эдетат динатрия, эдетат тринатрия, эдетат тетранатрия или их гидраты в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,001 до 0,100% (мас./об.). 12. Способ по любому из пп.9, 10, где на стадии (a) пропиленгликоль смешивают в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,25 до 0,75% (мас./об.). 13. Способ по любому из пп.9, 10, где на стадии (a) хлорид бензалкония смешивают в таком количестве, что концентрация в офтальмологическом растворе становится от 0,0010 до 0,0015% (мас./об.).