Твердая дозированная форма в виде таблетки и способ ее приготовления
Номер патента: 21645
Опубликовано: 31.08.2015
Авторы: Коутрис Эфсимиос, Коутри Иоанна, Стасаки Елени, Каравас Евангелос
Формула / Реферат
1. Способ приготовления твердой дозированной формы для перорального приема в виде таблетки, содержащей лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего компонента и коллоидный кремния диоксид в количестве от 5 до 25 вес.% для увеличения биодоступности, при котором
растворяют действующий компонент, часть коллоидного кремния диоксида и связующее в водном/EtOH (этиловый спирт) сольвенте;
добавляют в сформированный раствор оставшуюся часть коллоидного кремния диоксида и формообразующее, такое как растворитель, связующее, дезинтегрант, глидант, смазывающее средство, и производят влажную грануляцию;
растворяют увлажняющее средство в небольшом количестве водного/EtOH сольвента и перемешивают с первым раствором;
сушат увлажненную массу;
просеивают высушенную массу и добавляют к просеянной смеси по меньшей мере одно формообразующее, такое как связующее, увлажняющее средство, растворитель, дезинтегрант, смазывающее средство и/или глидант, и смешивают до однородности;
формируют полученную смесь в таблеточную форму прессованием.
2. Твердая дозированная форма в виде таблетки для перорального приема, включающая лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего компонента и коллоидный кремния диоксид в количестве от 5 до 25 вес.% для увеличения биодоступности и/или улучшения растворимости, причем твердая дозированная форма получена способом по п.1.
Текст
ТВЕРДАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА В ВИДЕ ТАБЛЕТКИ И СПОСОБ Е ПРИГОТОВЛЕНИЯ Изобретение относится к составу тврдых лекарственных форм, включающих терапевтически эффективное количество дигидропиридинового антагониста кальциевого канала, такого как лерканидипин или его соль, в комбинации с коллоидным кремния диоксидом, таким как Aerosil,для увеличения биодоступности и улучшения растворимости, и способу его приготовления влажной грануляцией. Область техники изобретения Данное изобретение относится к улучшенным лекарственным формам, таким как таблетки и капсулы, и, в частности, к составу для перорального прима с увеличенной биодоступностью, включающему терапевтически эффективное количество дигидропиридинового антагониста кальциевого канала, и конкретнее лерканидипина или его соли, производного и полиморфа, и способу его приготовления. Уровень техники изобретения Дигидропиридиновые соединения антагонистов кальциевого канала, такие как амлопидипин, нифедипин, лацидипин и лерканидипин, являются соединениями, известными как чрезвычайно полезные среди прочих в лечении гипертонии и ишемической болезни сердца. Лерканидипин (метил-1,1-N-триметил-N-(3,3-дифенилпропил)аминоэтил-1,4-дигидро-6-диметил(3 нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат) является высоколипофильным дигидропиридиновым антагонистом кальция с большой продолжительностью действия и высокой сосудистой селективностью. Он обычно применяется в дозе 10-20 мг один раз в день, максимальная доза составляет примерно 30 мг/день. Лерканидипин быстро абсорбируется при пероральном приме, и пиковые уровни в плазме возникают через 1,5-3 ч после дозирования, но он подвергается экстенсивному пресистемному метаболизму. Дигидропиридиновые антагонисты кальциевого канала обладают низкой растворимостью в воде, и это приводит к низкой биодоступности действующего компонента. Лекарственные средства с низкой растворимостью в воде (под которыми подразумеваются, имеющие растворимость ниже чем 0,1 вес.% в воде при 20C) вызывают дополнительные проблемы состава по причине их недостаточной скорости и продолжительности растворения в водной среде, включая желудочно-кишечные жидкости, что приводит к низкой абсорбции в большом круге кровообращения после перорального прима внутрь. С целью создания композиции, содержащей такое лекарственное средство, которое даст возможность максимальной абсорбции из желудочно-кишечного тракта, необходимо включить в композицию характеристику, которая усиливает растворимость лекарственного средства для возможности его растворения в желудочно-кишечных жидкостях. Уже известны различные способы промышленного приготовления пероральных лекарственных форм, включающих дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или фармацевтически подходящую его соль, как действующий компонент, из-за его полезных терапевтических свойств. Однако известный уровень техники столкнулся со значительными трудностями в производстве пероральных тврдых составов желаемой биодоступности из-за недостаточной растворимости указанного действующего компонента. Известно, что действующие соединения в аморфной форме часто обладают более высокой биодоступности, чем соответствующие кристаллические действующие соединения. DE-A-3024858 раскрывает лекарственную форму, включающую никардипин, умеренно растворимый дигидропиридин, используемый в его аморфной форме с целью усиления растворения и абсорбции. Аморфные действующие компоненты, как правило, должны быть формулированы осторожно, поскольку они имеют тенденцию перекристаллизовываться, что приводит к биодоступности, которая не воспроизводится или значительно ослабляется после определнных сроков хранения по причине деструкции продуктов.EP 0385582 раскрывает нифедипиновую композицию, имеющую размер частиц менее чем 100 мкм. Хотя контроль растворения нифедипина достигается обработкой материала до большой удельной площади поверхности, небольшие кристаллы действующего компонента имеют тенденцию агломерироваться и преобразовываться в большие размеры частиц. EP 0557244 раскрывает композиции, содержащие нифедипин, который был микроизмельчн до небольших кристаллов для усиления растворимости, совместно с гидрофильным гель-образующим полимером для замедления и контроля скорости растворения и абсорбции. Однако наименьший размер, до которого нифедипин может быть микроизмельчн с использованием традиционного оборудования, составляет примерно 1 мкм, и этот размер частиц вс ещ недостаточно небольшой, чтобы дать возможность полного растворения и абсорбции нифедипина. Более того, если размер кристалла не контролируется тщательно, чтобы быть одинаковым в каждой партии таблеток, свойства высвобождения могут варьироваться от партии к партии.GB 1456618 раскрывает улучшение растворения и абсорбции нифедипина приготовлением тврдого раствора нифедипина в полиэтиленгликоле в присутствии поверхностно-активного средства. EP 0448091 раскрывает дигидропиридин с поверхностно-активным средством, но большие количества поверхностноактивных средств обычно вызывают раздражение желудка пациентов. Дополнительно, использование поверхностно-активных средств, растворяющих средств и некоторых формообразующих, которые имеют определенную поверхность, зачастую приводит к формам приема, в которых продукты нежелательно большие. Для облегчения глотания такие таблетки или капсулы зачастую преобразовывают в специфические формы, такие как, например, эллипсоиды или удлиннные формы, но это также не дат удовлетворительных результатов в продуктах, весящих более чем 400 мг. Более частый прием более мелких продуктов также не является удовлетворительным решением. Хотя каждый из вышеуказанных патентов представляет попытку преодоления проблем нестабильности, связанных с фармацевтическими композициями, включающими дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала, вс ещ существует потребность улучшения биодоступности таких фармацевтических композиций. Краткое описание изобретения Следовательно, целью данного изобретения является предоставление улучшенного тврдого лекарственного состава для перорального прима, содержащего дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или его соль, как действующий компонент, который преодолевает недостатки известного уровня техники и увеличивает биодоступность действующего компонента. Другим аспектом данного изобретения является предоставление тврдого лекарственного состава для перорального прима, содержащего дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или его соль, как действующий компонент, который является биодоступным и эффективным со значительной сохраняемостью, хорошими фармакотехническими свойствами, улучшенным соблюдением пациентом режима и схемы лечения и уменьшенными возможными побочными эффектами. Более того, другим аспектом данного изобретения является предоставление тврдого лекарственного состава для перорального прима, содержащего дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или его соль, как действующий компонент, который может быть приготовлен в лекарственных формах различной силы пропорциональным регулированием количеств формообразующих и действующего компонента, что, таким образом, обеспечивает фармакотехничекую линейность без воздействия на профиль растворения и биодоступность действующего компонента. Следующим аспектом данного изобретения является предоставление способа приготовления стабильного тврдого лекарственного состава для перорального прима, содержащего дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или его соль, как действующий компонент,что, таким образом, увеличивает биодоступность действующего компонента, являющегося стабильным в течение большого периода времени и улучшает фармакотехнические свойства композиции. В соответствии с вышеизложенными целями данного изобретения представлена фармацевтическая композиция для перорального прима, включающая дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или фармацевтическую подходящую его соль, производное и полиморф,как действующий компонент, и эффективное количество коллоидного кремния диоксида, такого какAerosil, как средства для увеличения биодоступности. Согласно другому варианту осуществления данного изобретения способ приготовления тврдых лекарственных форм для перорального прима, таких как таблетки, капсулы и пакеты-саше, содержащих дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности, лерканидипин или фармацевтическую подходящую его соль, производное и полиморф, как действующий компонент, включает растворение общего количества указанного действующего компонента, порции общего количества коллоидного кремния диоксида для увеличения биодоступности и, факультативно, связующего в водном/EtOH (этиловый спирт) сольвенте; добавление в формованный раствор оставшейся порции коллоидного кремния диоксида и факультативного формообразующего, такого как растворитель, связующее, дезинтегрант, глидант, смазывающее средство, и проведение влажной грануляции; растворение увлажняющего средства в небольшом количестве водного/EtOH сольвента и перемешивание с первым раствором; сушку увлажннной массы; просеивание высушенной массы и добавление в просеянную смесь общих количеств по меньшей мере одного факультативного формообразующего, такого как связующее, увлажняющее средство, растворитель, дезинтегрант, смазывающее средство и/или глидант, и смешивание до однородности; и формулирование образующейся смеси в тврдую лекарственную форму либо прессованием е в желаемую таблеточную форму, либо наполнением капсул или пакетов-саше. Далее предпочтительные варианты осуществления данного изобретения определены в формуле изобретения. Другие цели и преимущества данного изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники при рассмотрении следующего подробного описания. Краткое описание графических материалов Фиг. 1 и 2 показывают средние показатели в плазме для композиции примера 1 по данному изобретению. Фиг. 3 и 4 показывают средние показатели в плазме для композиции примера 3 по данному изобретению. Фиг. 5-7 показывают спектры X-RD (дифракция рентгеновских лучей) аморфного лерканидипинаHCl, плацебо композиции примера 3, композицию примера 3 по данному изобретению. Фиг. 8 показывает SEM (сканирующая электронная микроскопия) аморфного лерканидипина HCl. Фиг. 9 показывает SEM тонкой дисперсии аморфного лерканидипина HCl и коллоидного кремния диоксида по данному изобретению. Подробное описание изобретения Для целей данного изобретения фармацевтическая композиция, включающая слаборастворимый действующий компонент (дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала, например лерканидипин или фармацевтическая подходящая его соль), считается "стабильной", если указанный компонент разрушается менее или более медленно, чем сам по себе и/или в известных фармацевтических композициях. Действующий компонент (дигидропиридиновый антагонист кальциевого канала и, в частности,лерканидипин или фармацевтическая подходящая его соль), содержащийся в лекарственной форме, является "усиленно биодоступным", если при приеме в лекарственной форме высвобождается из лекарственной формы, абсорбируется и затем достигает более высоких уровней концентрации в плазме, чем продаваемые продукты, содержащие такое же количество такого же действующего компонента и предназначенные для такого же использования. Хотя фармацевтическая композиция может быть в разнообразных формах, предпочтительными тврдыми формами являются таблетки, капсулы и каплеты. Обнаружили, что цель данного изобретения достигается применением коллоидного кремния диоксида, такого как Aerosil, для увеличения биодоступности действующего компонента. Как уже упоминалось, дигидропиридиновые антагонисты кальциевого канала, такие как лерканидипин HCl, имеют очень слабую растворимость, что, таким образом, отражается в слабой биодоступности действующего вещества. Коллоидный кремния диоксид является ультрамикроскопическим возогнанным кремнеземом с размером частиц примерно 15 нм. Он является светлым, рыхлым, голубовато-белого цвета, не имеющим запаха, безвкусным, не зернистым аморфным порошком. Коллоидный кремния диоксид широко используют в фармацевтических препаратах. Его небольшой размер частиц и большая удельная площадь поверхности обеспечивают ему желаемые реологические свойства, которые применяют для улучшения реологических свойств сухих порошков. Когда коллоидный кремния диоксид включен в фармацевтическую композицию по данному изобретению, тонкая дисперсия аморфных частиц действующего компонента на поверхности коллоидного кремния диоксида является сформованной, что приводит к однофазной системе. Указанная однофазная система улучшает растворимость действующего компонента. Действующий компонент (дигидропиридиновые антагонисты кальциевого канала, такие как лерканидипин или его соль, производное и полиморф) и приемлемое количество коллоидного кремния диоксида, такого как Aerosil, растворяют в сольвенте с целью формирования тонкой дисперсии, а затем примешивают связующее. Добавляют оставшуюся порцию коллоидного кремния диоксида и факультативного формообразующего в раствор и осуществляют влажную грануляцию. После сушки увлажннной массы и просеивания высушенной массы добавляют любое факультативное дополнительное формообразующее. Композицию затем смешивают до однородности. Образующуюся композицию затем можно прессовать. Более того, любое формообразующее может быть, факультативно, добавлено к вышеуказанной композиции при условии, что они совместимы с действующим компонентом композиции, с целью преодоления проблем, связанных со слабыми реологическими свойствами и неблагоприятными фармакотехническими характеристиками этих веществ, и с целью усиления стабильности лекарственного средства и сохраняемости фармацевтического продукт, и предоставления продукта, проявляющего превосходную биодоступность. Данное изобретение может быть применено в составе таблеток, капсул, каплетов, пакетов-саше или других тврдых лекарственных форм для перорального или сублингвального прима действующего компонента, имеющего проблемы растворимости и биодоступности. Более того, можно приготовить лекарственные формы различной эффективности с помощью подходящего количества такой же композиции, таким образом ограничивая стоимость продукции и минимизируя число и, следовательно, стоимость клинических исследований, необходимых для одобрения продукта ведомством. Производственный способ приготовления по данному изобретению является более простым и дешвым в сравнении с любым другим традиционным способом. Следовательно, в первом варианте осуществления данное изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую от примерно 0,5 до 30 вес.% лерканидипина или его соли и от примерно 3 до 30 вес.% коллоидного кремния диоксида. Весовое отношение лерканидипина или его соли к коллоидному кремния диоксиду составляет предпочтительно 10:1-1:60. Более предпочтительные фармацевтические композиции по данному изобретению включают приблизительно 3-30, более предпочтительно 5-25 и наиболее предпочтительно 7-20 вес.% коллоидного кремния диоксида, такого как Aerosil. Связующее, если присутствует, может в основном присутствовать в количестве до примерно 15 вес.%, а увлажняющее средство, если присутствует, может в основном присутствовать в количестве до примерно 5 вес.%. Предпочтенные фармацевтические композиции имеют форму тврдых лекарственных форм для перорального или сублингвального прима, таких как таблетки, капсулы, каплеты, лепшки, пастилки, пилюли, таблетки для рассасывания и подобные, во всех формах и размерах, покрытые или непокрытые. Все процентные содержания, установленные в этом документе, являются весовыми процентными содержаниями, основанными на общем весе композиции, если не установлено иное. Другим вариантом осуществления данного изобретения является применение способа влажной грануляции для приготовления тврдых лекарственных форм для перорального прима, таких как таблетки,капсулы и пакеты-саше, содержащие лерканидипин или его соль, производное и полиморф. Указанный способ влажной грануляции включает растворение общего количества дигидропиридинового антагониста кальциевого канала и, в частности, лерканидипина или его фармацевтической подходящей соли, как действующего компонента, порции общего количества коллоидного кремния диоксида для увеличения биодоступности и, факультативно,связующего в водном/EtOH сольвенте; добавление к формованному раствору оставшейся порции коллоидного кремния диоксида и факультативного формообразующего, такого как растворитель, связующее, дезинтегрант, глидант, смазывающее средство, и осуществление влажной грануляции; растворение увлажняющего средства в небольшом количестве водного/EtOH сольвента и перемешивание с первым раствором; сушку увлажннной массы; просеивание высушенной массы и добавление к просеянной смеси общих количеств по меньшей мере одного факультативного формообразующего, такого как связующее, увлажняющее средство, растворитель, дезинтегрант, смазывающее средство и/или глидант, и смешивание до однородности; формулирование образованной смеси в тврдую лекарственную форму либо прессованием е в желаемую таблеточную форму, либо наполнением капсул или пакетов-саше. Фармацевтические композиции данного изобретения могут также содержать один или более дополнительный компонент состава, выбранный из широкого ряда формообразующих. Согласно желаемым свойствам композиции может быть выбрано любое число компонентов, отдельных или в комбинации,исходя из известных их применений в приготовлении композиций тврдых лекарственных форм. Такие компоненты включают, но не ограничиваются, растворители, связующие, вспомогательные средства прессования, дезинтегранты, поверхностно-активные средства, увлажняющие средства, антиоксиданты, глиданты, смазывающие средства, корригенты, водопоглотители, красители, подсластитель,покрывающие средства и консерванты. Факультативные формообразующие должны быть совместимы с дигидропиридиновым антагонистом кальциевого канала или его солью так, чтобы они не сталкивались с ним в композиции. Растворителями могут быть, например, кальция карбонат, кальция фосфат двухосновный, кальция фосфат трхосновный, кальция сульфат, микрокристаллическая целлюлоза, микрокристаллическая силицированная целлюлоза, истолчнная целлюлоза, декстраты, декстроза, фруктоза, лактитол, лактозы ангидрид, лактозы моногидрат, лактозы дигидрат, лактозы тригидрат, маннитол сорбит, крахмал, пептизированный крахмал, сахароза, тальк, ксилит, мальтозы мальтодекстрин, мальтит. Связующими могут быть, например, акациевый растительный клей, альгиновая кислота, карбомер, карбоксиметилцеллюлоза кальция,карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, истолчнная целлюлоза, этилцеллюлоза, желатин, жидкая глюкоза, гуаровая камедь, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза,гидроксипропилметилцеллюлоза, мальтодекстрин, метилцеллюлоза, полидекстроза, полиэтилен оксид,повидон, натрия альгинат, крахмальный клейстер, пептизированный крахмал, сахароза. Дезинтегрантами могутбыть, например, альгиновая кислота, углерода диоксид, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, истолчнная целлюлоза, кроскармеллоза натрия, кросповидон, натрия докузат, гуаровая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза,полакрилин калия, полоксамер, повидон, натрия альгинат, натрия глицин карбонат, натрия лаурил сульфат, натрия крахмал гликолят, крахмал, пептизированный крахмал. Увлажняющими средствами могут быть, полиоксиэтилен-полиоксипропилен сополимеры и блок-сополимеры, коммерчески доступные какPluronic или Poloxamer, этоксилированные холестерины, коммерчески доступные как Solulan, производные витаминов, например производные витамина Е, такие как токоферол полиэтиленгликоль сукцинат (TPGS), натрия додецилсульфат или натрия лаурилсульфат; желчная кислота или е соль, например холевая кислота, гликолевая кислота или соль. Глидантами могут быть, например, кальция силикат,истолчнная целлюлоза, крахмал, тальк, коллоидный кремния диоксид. Смазывающими средствами могут быть, например, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 6000, натрия лаурилсульфат, крахмал,тальк. Следующие примеры иллюстрируют предпочтительные варианты осуществления в соответствии с данным изобретением без ограничения объема или идеи данного изобретения. Таблетки вышеприведенного состава были приготовлены согласно следующему производственному способу: НРС (гидроксипропилцеллюлоза) была растворена в водном/EtOH сольвенте. ЛерканидипинHCl был смешан с Microcellac, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом 1500 и Primojel для формирования гомогенной смеси. Вышеприведенная смесь была перемешана с раствором НРС. Гранулированная масса была высушена. Окончательно Mg стеарат был добавлен к высушенной грануле и смешан до завершения полной гомогенности. Образованная гранула была спрессована в таблетки. Произведенные таблетки были протестированы на тврдость, хрупкость, распадение и содержание воды. Все тесты были проведены согласно Европейской фармакопее 5.1 и отвечали техническим условиям. Пример 2. Таблетка 20 мг лерканидипина (компонент 2). Таблетки вышеприведенного состава были приготовлены согласно следующему производственному способу: Твин 20 был растворн в 20 мг воды (раствор 1). Лактозы моногидрат, лерканидипин HCl и половина количества Primojel были растворены в оставшемся количестве воды и EtOH и смешаны (раствор 2). Растворы 1 и 2 были совмещены, а затем добавлена смесь микрокристаллической целлюлозы,крахмала 1500 и оставшееся количество Primojel было добавлено и смешано. Гранулированная масса была высушена. Микрокристаллическая целлюлоза была добавлена к высушенной грануле и смешана. Окончательно Mg стеарат был добавлен к грануле и смешан до полной гомогенности. Образованная гранула была спрессована в таблетки. Таблетки вышеприведенного состава были приготовлены согласно следующему производственному способу: лерканидипин HCl и половина количества Aerosil были растворены в водном/EtOH сольвенте, а затем был добавлен PVP. Лактозы моногидрат и оставшаяся порция количества Aerosil были примешаны, добавлены к предыдущему раствору и перемешаны. Затем к вышеприведенному раствору был добавлен Primojel. Полоксамер был растворн в небольшом количестве водного/EtOH сольвента и перемешан с предыдущим раствором. Гранулированная масса была высушена и просеяна. ОкончательноMg стеарат был добавлен к высушенной грануле и смешан до полной гомогенности. Образованная гранула был спрессована в таблетки. Одним из наиболее критических фармакотехнических тестов является тест на растворение, так как он строго коррелирует с биодоступностью продукта. Для способа растворения был приведн в действие лопастной аппарат II при 75 об/мин 370,5C, на 30 мин, при использовании буфера pH 1,2 как среды растворения. Результаты скорости растворения для каждой тестируемой композиции приведены в табл. 1. Результаты показывают, что все три композиции не полностью растворились примерно за 30 мин. Таблица 1 Профили растворения композиций примеров 1-3 Общеизвестная проблема фармацевтических композиций низкой растворимости действующих компонентов состоит в том, что даже когда тест на растворение представляет удовлетворительные результаты, in vivo результаты во много раз отклоняются от ожидаемых. Для этого вида лекарственных средств с низкой абсорбцией (ниже чем 10%) по причине низкой растворимости и высокого пресистемного метаболизма тест на растворение не является таким отличительным, таким образом, только результаты фармакокинетических исследований являются характерными в отношении составов. Другими целями данного изобретения было приготовление фармацевтической композиции, которая является стабильной, указанный действующий компонент не разрушается и остатся в аморфной форме в течение большого периода времени хранения. Следовательно, до клинических испытаний три композиции были упакованы в PVC/PE/PVDC (поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид) алюминиевые блистры и подвергнуты нормальным (252C/605% RH (относительная влажность и ускоренным(402C/755% RH) исследованиям стабильности согласно действующим указаниям ICH (Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека). Результаты стабильности после 6 месяцев показаны в таблице ниже. Результаты показывают, что лерканидипин является более стабильным, когда коллоидный кремния диоксид включен в состав. Специфические тесты и результаты описаны в таблице стабильности (табл. 2). Таблица 2 Результаты стабильности для композиций 1-3 непосредственно после приготовления и после 6 месяцев хранения при нормальных и ускоренных условиях Согласно другому аспекту данного изобретения действующее вещество должно оставаться в аморфном состоянии после прессования и не должно преобразовываться в кристаллическую форму. Как показано на фиг. 5 X-RD анализом, лерканидипин является полностью аморфным, поскольку только размытый максимум зарегистрирован с максимумом при около 2=20. Кристаллические свойства остаются также неизменными после 6 месяцев в тех же условиях, когда смесь включена в фармацевтическую композицию с другими формообразующими. Пиков, соответствующих какой-либо кристаллической форме лерканидипина, не наблюдалось непосредственно после приготовления или после 6 месяцев хранения,что указывает на то, что смесь является стабилизированной. Таблетки композиции примера 3 имеют основные пики, полученные приблизительно при 2=12,7, 16,6, 19,2, 19,7, 20,2, 21,4, 23,0, 36,4, 37,8, которые также обнаружены в плацебо таблетках(фиг. 6 и 7). Биодоступность и фармакокинетический профиль всех трх композиций данного изобретения были определены в "in vivo" исследованиях отдельной дозы. Исследование отдельной дозы было проведено на 12 здоровых добровольцах с использованием состава, приготовленного с аморфным лерканидипином HCl согласно примерам 1-3. Соединением сравнения была 20 мг таблетка лерканидипина HCl (Carmen 20 мг), которая состоит из действующего компонента, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, натрия крахмала гликолята,повидона, магния стеарата и opadry розового (композиция В). Каждый пациент получил единичную пероральную 20 мг дозу композиции 1 примера 1 и таблетку композиции В, эквивалентную 20 мг действующего компонента, в различное время. Образцы крови были взяты в различное время, и были определены концентрации лерканидипина в плазме. При фармакокинетическом анализе композиции 1 согласно примеру 1 R-лерканидипин и S-лерканидипин измеряли отдельно (хиральный способ). Табл. 3 показывает основные фармакокинетические параметры, полученные из теста. Таблица 3 Фармакокинетический анализ композиции 1 против продукта сравнения (В) где Cmax = (пиковая концентрация) является наивысшей концентрацией, достигнутой лекарственным средством в плазме после дозирования;AUC0-t = (площадь под кривой) является общей площадью под кривой время - концентрация в плазме от времени 0 до последней измеряемой концентрации, как рассчитано линейным трапецеидальным способом; она представляет измерение биодоступности лекарственного средства;AUC0-inf = (площадь под кривой) является общей площадью под кривой время - концентрация в плазме от времени 0 до бесконечности;AUCinf рассчитана как сумма AUC0-t плюс отношение последней измеряемой концентрации в плазме до постоянной скорости элиминирования. Эти данные показывают, что свойства двух составов являются сопоставимыми по основным фармакокинетическим параметрам. Следовательно, было найдено, что композиция 1 (20 мг таблетка) имеет относительную биодоступность приблизительно 50% по сравнению с имеющейся в продаже 20 мг таблеткой лерканидипина HCl(фиг. 1 и 2). Более того, исследование отдельной дозы было проведено на 12 людях добровольцах, как рандомизированное двойное перекрстное исследование, сравнивающее лекарственную форму композиции примера 2 с лекарственной формой композиции В. Образцы плазмы были собраны и тестированы по лерканидипину с интервалами. В фармакокинетическом анализе композиции 2 согласно примеру 2 измерили рацемическую смесь лерканидипина. Табл. 4 показывает основные фармакокинетические параметры,полученные из теста. Таблица 4 Фармакокинетический анализ композиции 2 против продукта сравнения (В) В результате обнаружили, что композиция 2 (20 мг таблетка) имеет относительную биодоступность 84% по сравнению с имеющейся в продаже 20 мг таблеткой лерканидипина HCl. Кроме того, исследование отдельной дозы было проведено на 72 людях добровольцах, как рандомизированное двойное перекрстное исследование, сравнивающее лекарственную форму композиции примера 3 с лекарственной формой композиции В. Образцы плазмы были собраны и тестированы по лерканидипину с интервалами. В фармакокинетическом анализе композиции 3 согласно примеру 3 R-лерканидипин иS-лерканидипин измеряли отдельно (хиральный способ). Табл. 5 показывает основные фармакокинетические параметры, полученные из теста. Таблица 5 Фармакокинетический анализ композиции 3 против продукта сравнения (В) В результате обнаружили, что композиция 3 (20 мг таблетка) имеет относительную биодоступность приблизительно 144% сравнительно с имеющейся в продаже 20 мг таблеткой лерканидипина HCl (фиг. 3 и 4).In vivo результаты указывают, что уровень концентрации действующего вещества в плазме для композиции 1 составляет приблизительно 50% уровня продукта сравнения. Композиция 2 показала 68% увеличение концентрации в плазме в сравнении с композицией 1. Композиция 3, которая составляет приблизительно 144% уровня продукта сравнения, имеет увеличение 71 и 188% в сравнении с композициями 2 и 1 соответственно. Композицию 3 данного изобретения можно, следовательно, считать отвечающей фармакологическим параметрам, лучшим по биодоступности тврдым составам, доступным в настоящее время. Усиленная биодоступность композиции 3 может быть объяснена образованием тонкой дисперсии между коллоидным кремния диоксидом и лерканидипином HCl. Оптимальная дисперсия была подтверждена анализом сканирующей электронной микроскопии (SEM), и, как можно видеть на фиг. 8 и 9, частицы или агломераты вещества лекарственного средства не наблюдались. Очень большая поверхностьAerosil, на которой абсорбируется действующий компонент, приводит к увеличению удельной площади поверхности и способствует превышению биодоступности. Присутствие связующего облегчает гомогенное распределение действующего компонента на поверхности частиц Aerosil. Даже при такой же дозе (20 мг), принятой добровольцами, композиция 3 показала увеличенную биодоступность в сравнении с продаваемым продуктом сравнения. Этот факт дат возможность производить фармацевтическую композицию с более низким количеством действующего компонента, чем продукт сравнения, но с таким же эффектом, приводящим к лучшему соблюдению больным режима и схемы лечения и снижению побочных эффектов. Тогда как данное изобретение было описано по отношению к конкретным вариантам осуществления, для специалистов в данной области техники очевидно, что разнообразные изменения и модификации могут быть сделаны в данном изобретении без отклонения от его идеи и объема, как определено в прилагаемой формуле изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ приготовления тврдой дозированной формы для перорального прима в виде таблетки,содержащей лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего компонента и коллоидный кремния диоксид в количестве от 5 до 25 вес.% для увеличения биодоступности, при котором растворяют действующий компонент, часть коллоидного кремния диоксида и связующее в водном/EtOH (этиловый спирт) сольвенте; добавляют в сформированный раствор оставшуюся часть коллоидного кремния диоксида и формообразующее, такое как растворитель, связующее, дезинтегрант, глидант, смазывающее средство, и производят влажную грануляцию; растворяют увлажняющее средство в небольшом количестве водного/EtOH сольвента и перемешивают с первым раствором; сушат увлажннную массу; просеивают высушенную массу и добавляют к просеянной смеси по меньшей мере одно формообразующее, такое как связующее, увлажняющее средство, растворитель, дезинтегрант, смазывающее средство и/или глидант, и смешивают до однородности; формируют полученную смесь в таблеточную форму прессованием. 2. Твердая дозированная форма в виде таблетки для перорального прима, включающая лерканидипин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего компонента и коллоидный кремния диоксид в количестве от 5 до 25 вес.% для увеличения биодоступности и/или улучшения растворимости, причм тврдая дозированная форма получена способом по п.1.
МПК / Метки
МПК: A61K 9/20, A61K 31/4422
Метки: виде, дозированная, твердая, форма, приготовления, таблетки, способ
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/14-21645-tverdaya-dozirovannaya-forma-v-vide-tabletki-i-sposob-ee-prigotovleniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Твердая дозированная форма в виде таблетки и способ ее приготовления</a>