Композиции моноглицеридов жирных кислот

КОМПОЗИЦИИ МОНОГЛИЦЕРИДОВ ЖИРНЫХ КИСЛОТ Изобретение относится к способу лечения грибкового состояния, вызванного Т. Rubrum, путем введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество моноэфира жирной кислоты и глицерина, соответствующего общей формуле (Ia) где R представляет собой ацильную группу с прямой цепью, которая представляет собой C(O)-C9H19 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения грибковое состояние представляет собой онихомикоз.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СТИФЕЛ ЛЭБОРЕТРИЗ, ИНК. (US); СТИФЕЛ РИСЕРЧ ОУСТРЭЙЛИА ПТИ ЛТД. (AU) Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для наружного применения для лечения или предотвращения инфекции, вызванной грибками. Уровень техники Грибковая инфекция ногтей (известная как онихомикоз) и окружающей кожи представляет собой неприглядное явление и в некоторых случаях может привести к потере ногтя. Эти инфекции вызываются дерматофитами, Кандидой и недерматофитическими плесневыми грибками. Распространенные дерматофиты, поражающие ноготь и окружающую кожу, включают Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrophytes. В настоящее время варианты лечения онихомикоза включают пероральное применение тербинафина, итраконазола, гризеофульвина или флуконазола. Дополнительные варианты лечения включают топическое применение аморольфина или циклопирокса. Одна подобная топическая композиция описана вUS 4957730, которая предоставляет информацию о лаке для ногтей, имеющем в составе вещество, формирующее водонерастворимую пленку, и производное 1-гидрокси-2-пиридона (такое как циклопирокс).US 6455592 от Laugier et al. сообщает о композиции, имеющей в составе фармакологически эффективное количество тербинафина гидрохлорида, среду растворителя, включающую воду и по меньшей мере одну прямую или разветвленную цепь С 2-С 8 алканола, а также гидрофильное проникающее вещество. В опубликованной патентной заявке US2003/0190340 от Bohn at al. раскрывается информация о препарате, имеющем в составе гидрофильное гель-формирующее средство, воду и соединение, такое как 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексил-2(1 Н)пиридон. В опубликованной патентной заявке US2004/0028721 от Colombo et al. содержится информация об однослойных пленках для кожного или чрескожного применения активных компонентов, имеющих в составе активный компонент, вещество, формирующее пленку, и гидрофильный адгезивный полимер. В US 65967 63 от Thormar et al. сообщается о применении липидов, включая монкаприн для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса 1 типа (HSV-1). В немецком патенте DE 19540465 А 1 от Wolf et al. содержится информация о моно-, ди- и триглицериновых эфирах монокарбоновой кислоты как антигрибковых средствах для лечения инфекций, вызванных дрожжевыми грибками, в частности Pityrosporum ovale. В данной области остается потребность в топических композициях, которые являются эффективными для лечения или предотвращения анихомикоза и других грибковых состояний. Данное изобретение указывает на востребованность данных нужд. Сущность изобретения В соответствии с одним аспектом данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для лечения или профилактики грибковых состояний, вызванных Trichophyton rubrum, содержащую терапевтически эффективное количество моноэфира жирной кислоты и глицерина, соответствующего общей формуле (Ia) где R представляет собой ацильную группу с прямой цепью, которая представляет собой-C(O)-C9H19 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В соответствии с другим аспектом данное изобретение предоставляет способ лечения или профилактики грибковых состояний, вызванных Trichophyton rubrum, у пациентов, включающий топическое применение пациентом фармацевтически приемлемой композиции, содержащей терапевтически эффективное количество моноэфира жирной кислоты и глицерина, соответствующего общей формуле (Ia) где R представляет собой ацильную группу с прямой цепью, которая представляет собой-C(O)-C9H19 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В соответствии с дополнительным аспектом данное изобретение относится к применению описанных ранее композиций для изготовления лекарственного средства для лечения и профилактики грибковых состояний, вызванных Trichophyton rubrum. Краткое описание чертежей На фиг. 1 изображена минимальная ингибирующая концентрация (MIC) различных антигрибковых веществ в жидких (бульонных) культурах Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrophytes, как описано в примере 1. "Р" показывает, что культура оказалась положительной на грибковый рост, например более чем 2 колонии были обнаружены в каждой чашке; "-" показывает отсутствие наблюдаемого роста. Фиг. 2 определяет жизнеспособность Trichophyton rubrum в Модели Зараженного Ногтя (описанной в примере 2) после нанесения лака для ногтей с 1-монокаприном, изготовленного в соответствии с примером 3, и лака для ногтей PENLAC, наряду с образцами плацебо и контроля. Столбцы представляют собой среднее значениестандартная ошибка средней (SEM), n=6. Подробное описание изобретения В соответствии с одним аспектом данное изобретение представляет фармацевтическую композицию для лечения или профилактики грибковых состояний, вызванных Trichophyton rubrum, содержащую терапевтически эффективное количество моноэфира жирной кислоты и глицерина, соответствующего общей формуле (Ia) где R представляет собой ацильную группу с прямой цепью, которая представляет собой-C(O)-C9H19 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В соответствии с другим аспектом данное изобретение предоставляет способ лечения или профилактики грибковых состояний, вызванных Trichophyton rubrum, включающий топическое применение пациентом фармацевтически приемлемой композиции, содержащей терапевтически эффективное количество моноэфира жирной кислоты и глицерина, соответствующего общей формуле (Ia) где R представляет собой ацильную группу с прямой цепью, которая представляет собой-C(O)-C9H19 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В соответствии с дополнительным аспектом данное изобретение относится к применению описанных ранее композиций для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики грибковых состояний, вызванных Trichophyton rubrum. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения моноэфиром жирной кислоты и глицерина является 1-деканоил-глицерин (С 10), также известный как 1-монокаприн. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения моноэфир жирной кислоты и глицерина присутствует в количестве от около 0,1 до около 20 вес.%. В одном варианте осуществления изобретения моноэфир жирной кислоты присутствует в количестве от около 1 до около 10 вес.%. В другом варианте осуществления изобретения моноэфир присутствует в количестве около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 вес.%. Фармацевтические композиции моноэфиров жирных кислот и глицерина, соответствующие общей формуле (Ia), могут быть представлены в виде лака для ногтей, эмали, сухого пигмента, раствора, лосьона, крема, геля, аэрозольной пены, аэрозольного спрея или в любой другой фармацевтически приемлемой лекарственной форме для топического применения. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения фармацевтическая композиция представляет собой лак для ногтей. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения фармацевтическая композиция представляет собой аэрозольную пену. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения фармацевтическая композиция не содержит или практически не содержит воду. Лак для ногтей. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения фармацевтическая композиция до-2 022569 полнительно содержит по меньшей мере один летучий растворитель и вещество, формирующее пленку. В соответствии с данным вариантом осуществления изобретения композиция представляет собой лак для ногтей. Топическое применение лака для ногтей позволяет гибкой пленке попасть на пораженную область, например, как только летучий растворитель испарится. Эта гибкая пленка защищает пораженную область от вредного воздействия окружающей среды и/или одежды и действует как резервуар для активного вещества. Летучий растворитель. Лак для ногтей в данном изобретении содержит один или несколько летучих растворителей. Таким образом, когда лак для ногтей наносится на ноготь и окружающую кожу пациента, испарение летучего растворителя оставляет матрикс активного компонента в веществе, формирующем пленку, на поверхности ногтя и окружающей кожи. Это, в свою очередь, позволяет имеющемуся активному веществу проникать в ноготь и кожу. Соответственно летучий растворитель выбирают из этанола, пропилового спирта, изопропилового спирта, н-бутилового спирта, т-бутилового спирта, бутоксиэтанола, ацетона, этилацетата, бутилацетата или комбинации или их смеси. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения летучий растворитель представляет собой смесь этанола и этилацетата. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения летучий растворитель представляет собой смесь изопропилового спирта и этанола. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения летучий растворитель присутствует в количестве от около 40 до около 99,85 вес.%. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения летучий растворитель присутствует в количестве от около 60 до около 90 вес.%. В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения летучий растворитель присутствует в количестве от около 75 до около 85 вес.%. Вещество, формирующее пленку. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения вещество, формирующее пленку,представляет собой формирующий пленку полимер. Приемлемые полимеры, формирующие пленку,включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, карбомер, PVM/MA декадиена поперечно сшитый полимер, гидроксипропилгуар, сополимер октилакриламидакрилата, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимер метакрилатаммония, сополимеры PVP/VA,PVA, сополимер С 2-С 4 алкильного эфира FVM/MA, шеллак или их комбинацию или смесь. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения полимер, формирующий пленку,является гидрофильным. Соответственно гидрофильный полимер выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, карбомера, PVM/MA, декадиен поперечно сшитого полимера или гидроксипропилгуара. В соответствии с альтернативным вариантом осуществления изобретения полимер, формирующий пленку, является гидрофобным полимером. Соответственно гидрофобный полимер выбирают из сополимера октилариламидакрилата, сополимера аминоалкилметакрилата, сополимера метакрилатаммония,сополимера PVP/VA, PVA, сополимера С 2-С 4 алкильного эфира PVM/MA или шеллака. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения С 2-С 4 алкильный эфир PVM/MA сополимер представляет собой этиловый эфир, изопропиловый эфир или бутиловый эфир. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения вещество, формирующее пленку, представляет собой бутиловый эфир сополимера PVM/MA. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения вещество, формирующее пленку,присутствует в количестве от около 0,05 до около 40 вес.%. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения вещество, формирующее пленку, присутствует в количестве от около 0,1 до около 25 вес.%. В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения вещество, формирующее пленку, присутствует в количестве от около 10 до около 20 вес.%. Для лечения "один раз в день" предпочтительно применение гидрофильного полимера в качестве вещества, формирующего пленку. Для лечения "один раз в неделю" предпочтительно применение гидрофобного полимера в качестве вещества, формирующего пленку. Применение такого гидрофобного полимера создает водонепроницаемую и препятствующую стиранию пленку, подходящую для продолжительного лечения (например, при менее частом нанесении). Аэрозольные пенные композиции. В соответствии с альтернативным вариантом осуществления изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит воду, поверхностно-активное вещество и пропеллент. В соответствии с этим вариантом осуществления изобретения композиция представляет собой композицию аэрозольной пены. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения вода присутствует в композиции в количестве от около 80 до около 96 вес.%. В другом варианте осуществления изобретения вода присутствует в количестве от около 90 до около 95 вес.%, например в количестве около 90, 91, 92, 93, 94 или 95 вес.%. Данная топическая композиция аэрозольной пены содержит поверхностно-активное вещество. Считается, что поверхностно-активное вещество будет эмульгировать моноэфир жирной кислоты и глицери-3 022569 на в водном соединении, например, при формировании эмульсии типа "масло-в-воде". Соответственно ПАВ присутствует в композиции в количестве от около 0,01 до около 10 вес.%. В другом варианте осуществления изобретения ПАВ присутствует в количестве от около 0,25 до около 2 вес.%, например в количестве около 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 или 2 вес.%. Гидрофильный/липофильный баланс ПАВ (HLB) характеризует афинность ПАВ по отношению к воде или маслу. Шкала HLB включает значения от 1 (полностью липофильное) до 20 (полностью гидрофильное), где 10 представляет равный баланс обеих характеристик. Липофильный ПАВ склонен к формированию эмульсий типа "вода-в-масле"(w/o) и гидрофильный ПАВ склонен к формированию эмульсий типа "масло-в-воде" (o/w). HLB смеси двух ПАВ равняется весу фракции ПАВ А, умноженному на значение HLB, плюс вес фракции ПАВ В, умноженный на его значение HLB (средневзвешенная величина). В одном варианте осуществления изобретения соединение ПАВ включает гидрофильный ПАВ. Соответственно соединение ПАВ свободно или по существу свободно от липофильного ПАВ. В другом варианте осуществления изобретения гидрофильный ПАВ представляет собой неионный гидрофильный ПАВ. В одном варианте осуществления изобретения неионный гидрофильный ПАВ представляет собой гидрофильный этоксилированный эфир жирного спирта или гидрофильное производное сорбитана. В соответствии с вариантом осуществления изобретения неионный гидрофильный ПАВ представляет собой гидрофильный этоксилированный эфир жирного спирта. Соответственно гидрофильный этоксилированный эфир жирного спирта выбирают из группы, состоящей из стеарета-10, стеарета-20,цетеарета-6, цетеарета-10, цетеарета-12, цетеарета-15, цетеарета-20, цетеарета-21, цетеарета-22, цетеарета-25, цетеарета-30, цетеарета-31, цетеарета-32, цетеарета-33, лаурета-5, лаурета-9, лаурета-10, лаурета 12, лаурета-15, лаурета-20, лаурета-21, лаурета-22, лаурета-23, ноноксинола-9, олета-10, олета-20 и их смесей. В соответствии с вариантом осуществления изобретения гидрофильным этоксилированным эфиром жирного спирта является цетеарет-20. В другом варианте осуществления изобретения неионный гидрофильный ПАВ представляет собой гидрофильное производное сорбитана. Соответственно гидрофильное производное сорбитана выбирают из полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60 или полисорбата 80, или из их комбинации, или смеси. Данные топические аэрозольные пенные композиции содержат пропеллент для изготовления пены путем активации. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения пропеллент выбирают из группы, состоящей из углеводорода, хлорофторуглерода, диметилового эфира, фторированного углеводорода и их смесей. В одном варианте осуществления изобретения пропеллент представляет собой смесь углеводородов. В дополнительном варианте осуществления изобретения смесь углеводородов представляет собой смесь пропана, н-бутана и изобутана. Пропеллент обычно присутствует в количестве от около 3 до около 15 вес.%. В одном варианте осуществления изобретения пропеллент присутствует в количестве от около 5 до около 10 вес.%, например в количестве примерно 5, 6, 7, 8, 9 или 10 вес.%. Аэрозольная пенная композиция упакована в контейнер с избыточным давлением, такой как стандартный аэрозольный распылитель. Когда композиция высвобождается из контейнера с избыточным давлением, она представляет собой аэрозольную пену (также известную как мусс). В одном варианте осуществления изобретения аэрозольная пена легко разрушается под действием механической силы, такой как аккуратное механическое воздействие, например трение или распределение. Стандартные аэрозольные распылители для применения в данном документе включают алюминий,жесть и стеклянный контейнер. В одном варианте осуществления изобретения контейнер с избыточным давлением представляет собой монолитный алюминиевый контейнер, в котором внутренняя поверхность выстлана химически инертным покрытием. Одним подходящим покрытием для внутренней поверхности в данном документе является полиамид-имид (РАМ), как тот, который поставляет Exal Corporation из Youngstown, Ohio. Контейнер может быть укомплектован клапаном для вертикального или перевернутого применения и активатором стандартного выпускного отверстия для пены. Дополнительные активные вещества. В соответствии с одним осуществлением данного изобретения фармацевтические композиции могут содержать второе фармацевтически активное средство. В одном варианте осуществления изобретения второе фармацевтически активное средство выбирают из группы, включающей антибактериальное средство, противогрибковое средство, кортикостероид и аналог витамина Д. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения второе фармацевтически активное средство представляет собой антибактериальное средство. Соответственно антибактериальное средство выбирают из группы, включающей гентамицин, неомицин, стрептомицин, цефподоксима проксетил, клиндамицин, линкомицин, эритромицин, бацитрацин, грамицидин, ванкомицин, доксициклин,миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин, фосфомицин, фузидиновую кислоту, мупироцин, сульфацетамид, метронидазол, дапсон, триклосан, соли четвертичного аммония, сульфадиазин серебра, а также соли и их эфиры. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения второе фармацевтически активное средство представляет собой противогрибковое средство. Соответственно противогрибковое средство выбирают из группы, включающей эхинокандины, такие как анидулафунин, цаспофунгин и микафунгин; полиены, такие как амфотерицин В, кандицидин, филипин, фунгихромин, хачимицин, хамицин, люценсомицин, мепартрицин, натамицин, нистатин, пецилоцин, перимицин; аллиламины, такие как бутенафин,нафтифин и тербинафин; имидазолы, такие как бифоназол, бутоконазол, хлормидазол, клоконазол, клотримазол, эконазол, энилконазол, фентиконазол, флутримазол, изоконазол, кетоконазол, ланоконазол, миконазол, нетиконазол, омоконазол, оксиконазола нитрат, сертаконазол, сулконазол и тиоконазол; тиокарбаматы, такие как лиранафтат, толцитрат, толиндат и толнафат, триазолы, такие как альбаконазол, прамиконазол, флуконазол, итраконазол, луликоназол, посаконазол, равуконазол, саперконазол, терконазол и вориконазол; и другие противогрибковые средства, такие как акрисорцин, аморольфин, бифенамин,бромосалицилхлоранилид, буклосамид, кальция пропионат, хлорфенезин, циклопирокс, клоксиквин, копараффинат, эксаламид, флуцитозин, галопрогин, гексетидин, лофлукарбан, нифурател, йодид калия,йодид фосфора, пропионовая кислота, пиритион, салициланилид, натрия пропионат, сульбентин, тенонитрозол, триацетин, ундециленовая кислота, цинка пропионат, гризеофульвин, олигомицины, пирролнитрин, сикцанин, виридиан, а также соли и ихэфиры. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения противогрибковый агент представляет собой альбаконазол. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения моноэфир жирной кислоты и глицерина представляет собой 1-деканоил-глицерин (например, 1-монокаприн), а вторым фармацевтически активным средством является альбаконазол. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения второе фармацевтически активное средство представляет собой кортикостероид. Соответственно кортикостероид выбирают из группы,включающей алклометазон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, клобетазол, клобетазон,кортизон, десонид, дезоксиметазон, дифлоразон, дифлукортолон, флуклоролон, флуметазон, флуоцинолон, флуоцинонид, бутил флуокортин, флуокортолон, флупредниден, флурандренолид, флурандренолон,флутиказон, гальцинонид, галобетазол, гидрокортизон, метилпреднизолон, мометазон, преднизон, триамцинолона ацетонид, предникарбат, а также соли и их эфиры. В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения второе фармацевтически активное средство представляет собой аналог витамина Д. Соответственно аналог витамина Д выбирают из группы, включающей кальцидиол, кальцитриол, кальципотриен, парикальцитол, 22-оксакольцитриол,дигидротахистерол, кальциферол, а также соли и их эфиры. Второе фармацевтически активное средство присутствует в терапевтически эффективном количестве. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения второе фармацевтически активное средство присутствует в количестве от около 0,005 до около 15 вес.%. Другие соединения. Данная фармацевтическая композиция может содержать дополнительные вещества, как известно из данной области техники. Соответственно вещество выбирают из средств, регулирующих рН, смачивающих средств, модифицирующих средств для пленки, хелатирующих средств, антиоксидантов, консервантов, пластификаторов, усилителей проникновения, ароматизирующего вещества, красителей, ПАВ, смягчающих веществ, желирующих веществ, акцепторов радикалов, или комбинации, или их смеси. Средство, регулирующее рН. Данные фармацевтические композиции могут дополнительно содержать средство, регулирующее рН. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения средство, регулирующее рН, представляет собой основание. Подходящие основания, регулирующие рН, включают амины, бикарбонаты,карбонаты и гидроксиды, такие как гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, а также гидроксиды переходных металлов. В другом варианте осуществления изобретения средство, регулирующее рН, представляет собой кислоту, соль кислоты или их смесь. В соответствии с еще одним осуществлением изобретения средство, регулирующее рН, представляет собой буфер. Соответственно буфер выбирают из цитрата/лимонной кислоты, ацетата/уксусной кислоты, фосфата/фосфорной кислоты,формиата/муравьиной кислоты, пропионата/пропионовой кислоты, лактата/молочной кислоты, карбоната/углекислоты, аммония/амиака, эдетата/эдетовой кислоты, или комбинации, или их смеси. В соответствии с одним вариантом осуществлением изобретения средство, регулирующее рН, присутствует в количестве от около 0,01 до около 10 вес.%. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения средство, регулирующее рН, присутствует в количестве, достаточном для регулирования рН композиции до значений между от около 4 до около 6,5. Смачивающие средства. Данные фармацевтические композиции могут дополнительно содержать смачивающее средство. Неограничивающие примеры смачивающих средств, полезных в этом отношении, включают глицерин,сорбит, мальтит, полидекстрозу, триацетин, пропиленгликоль, эфиры полиэтиленгликоля (PEG), включая стеарат PEG-20, стеарат PEG-40, стеарат PEG-150, дистеарат PEG-150 и стеарат PEG-100, алкоксилированные спирты, включая лаурет-12, цетеарет-20, лаурет-23, глицерет-7, глицерет-12, глицерет-26, PEG-4,PEG-6, PEG-12, PEG-32, PEG-75, PEG-150, или комбинацию, или их смесь. В предпочтительном варианте осуществления изобретения смачивающее средство представляет собой глицерин. В одном варианте осуществления изобретения данные композиции содержат от около 0,1 до около 10 вес.% смачивающего средства. В дополнительном варианте осуществления изобретения данные композиции содержат от около 0,5 до около 5 вес.% смачивающего средства. Модифицирующие средства для пленки. Данные фармацевтические композиции, особенно композиции лака для ногтей, могут дополнительно содержать по меньшей мере одно модифицирующее средство для пленки. Неограничивающие примеры модифицирующих средств для пленки, полезных в данном случае, включают карбонат кальция, фосфат кальция, стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, сульфат кальция, коллоидный диоксид кремния, каолин, карбонат магния, силикат магния, натрия стеарил фумарат, тальк, диоксид титана, оксид цинка, или комбинацию, или их смесь. В одном варианте осуществления изобретения модифицирующие средства для пленки присутствуют в количестве от около 0,1 до около 2 вес.%. Хелатирующие средства. Данные фармацевтические композиции могут дополнительно включать хелатирующее средство. Неограничивающие примеры хелатирующих средств, полезных в данном случае, включают лимонную кислоту, изопропила(моно)цитрат, стеарилцитрат, лецитинцитрат, глюконовую кислоты, винную кислоту, щавелевую кислоту, фосфорную кислоту, натрия тетрапирофосфат, калия монофосфат, натрия гексаметафосфат, кальция гексаметафосфат, сорбитол, глицин (аминоуксусную кислоту), меглумин, триэтаноламин (троламин), EDTA, DEG (дигидроксиэтилглицин), DPTA (диэтилентриаминпентауксусную кислоту), NTA (нитрилтрехуксусную кислоту), HEDTA (N-(гидроксиэтил)этилентриаминтриуксусную кислоту), аминокарбоксилаты, димеркаперол (BAL), лариксимовую кислоту (мальтол), унидентатные лиганды (ионы фтора и цианида), дифенилтиокарбазон, о-фенантролин, бария дифениламинсульфонат, натрия глюкогептонат, 8-гидроксихинолин, комплексы олефина (такие как дициклопентадиенил железа),порфирины, фосфонаты или комбинации и их смеси. В одном варианте осуществления изобретения хелатирующие вещества присутствуют в количестве от около 0,1 до около 1 вес.%. Антиоксиданты. Данные фармацевтические композиции могут дополнительно содержать антиоксидант. Неограничивающие примеры веществ, которые могут выполнять роль антиоксидантов в данном случае, включают бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, токоферол, пропилгаллат, витамин Е, TPGS (токоферилполиэтиленгликольсукцинат), или комбинацию, или их смесь. В одном варианте осуществления изобретения данные композиции включают антиоксидант в количестве от около 0,001 до около 1 вес.%. Консерванты. Данные фармацевтические композиции могут дополнительно содержат консервант. Неограничивающие примеры веществ, которые могут выполнять роль консервантов в данном случае, включают бензиловый спирт, диазолидинил мочевину, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, феноксиэтанол, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, соли вышеперечисленных веществ или комбинации и их смеси. В одном варианте осуществления изобретения данные композиции содержат консервант в количестве от около 0,01 до около 2 вес.%. Способы лечения. Данные композиции особенно эффективны для лечения специфического дерматофита Trichophytonrubrum. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения данное изобретение относится к способу лечения грибкового расстройства, вызванного инфекцией Trichophyton rubrum. В одном варианте осуществления изобретения грибковое расстройство выбирают из группы, состоящей из онихомикоза,дерматофитии стоп (athlete's foot), трихофитии промежности (groin) и дерматомикоза (ringworm). В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения грибковым состоянием является онихомикоз. Данные композиции также являются эффективными в отношении лечения грибковых состояний, вызванных Trichophyton mentagrophytes и Epidermophyton floccosum. Комбинированная терапия. В другом варианте осуществления изобретения данные композиции могут применяться в сочетании с дополнительной (отдельной) лекарственной формой для улучшения лечения грибкового состояния. Эта дополнительная лекарственная форма может быть нанесена или принята в то же самое время, что и данные композиции, то есть одновременно. В качестве альтернативы одна из данных композиций вместе с дополнительной лекарственной формой вводится утром, а другая вводится вечером (или наоборот). В одном варианте осуществления изобретения данные композиции вводятся как комбинация с от-6 022569 дельной пероральной композицией, содержащей противогрибковое средство, предпочтительно противогрибковое средство, которое отличается от моноглицеридов жирных кислот данного изобретения. Примеры противогрибковых средств, подходящих для применения в пероральной композиции, включают, но не ограничиваются, тербинафин, альбаконазол, прамиконазол, итраконазол, гризеофульвин или флуконазол. В соответствии с альтернативным вариантом осуществления изобретения данные фармацевтические композиции применяются в качестве поддерживающий терапии. Поддерживающая терапия начинается вслед за существенным или полным облегчением симптомов грибкового состояния, следующим за первичным лечением. В соответствии с определенным вариантом осуществления изобретения композиция для поддерживающей терапии представляет собой аэрозольную пену, содержащую 1-деканоилглицерин (С 10), например 1-монокаприн. Определения. Используемые выше термины "введенные", "вводимый" и "введение" относятся к любому способу,который в медицинской практике доставляет композицию пациенту в той манере, которая позволяет обеспечить терапевтический эффект. Следует понимать, что термины, указанные в единственном числе, используемые выше и везде относятся к "одному или больше" из перечисленных компонентов. Среднему специалисту будет ясно, что применение единственного числа включает множественное, кроме случаев, обозначенных отдельно. Следовательно, термины "какой-либо" и "по меньшей мере один" применяются в данном изобретении взаимозаменяемо. На протяжении изобретения при описании различных вариантов осуществления изобретения используется термин "содержащий". Тем не менее, специалисту в данной области будет известно, что в некоторых специфических примерах осуществления изобретение может быть альтернативно описано с применением выражений "состоящий преимущественно из" или "состоящий из". Как используют в данном документе, термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" активного средства или фармацевтически активного средства или вещества, которые здесь являются синонимами, относятся к количеству фармацевтически активного средства, достаточному для обеспечения терапевтического эффекта при введении. Терапевтически активное количество фармацевтически активного средства может, будет или уже обеспечивает лечение грибкового состояния. Эффективные количества фармацевтически активного средства будут варьироваться в зависимости от конкретных состояний, требующих лечения, тяжести состояния, длительности лечения и специфических веществ применяемой композиции. Как используют в данном документе, термин "матрикс" означает пространство в пределах поперечно сшитой структуры полимера. Это пространство также служит "резервуаром", где перед применением хранится активное вещество или вещества. Как используют в данном документе, термин "вышеперечисленные соли" относится к солям, которые являются фармацевтически приемлемыми и которые обладают желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают (1) соли присоединения кислоты, образуемые такими кислотами, как, например, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, глутаровая кислота, гликолиевая кислота, сероводородная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, фосфорная кислота, пропионовая кислота, сорбиновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота, природные или полученные синтетически аминокислоты и их смеси; или (2) соли, образованные, когда протон кислоты, имеющийся в исходном веществе, либо (i) замещается ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или (ii) присоединяет протон органического основания, такого как, например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин и N-метилглюкамин. Как используют в данном документе, термин "практически свободный от" специфического вещества относится к композиции с содержанием специфического вещества менее 1%. Как используют в данном документе, "лечение" или "проведение лечения" состояний охватывает облегчение по меньшей мере одного вышеуказанного симптома, снижение тяжести или отсрочку, профилактику или ингибирование вышеуказанного прогрессирования. Лечение не должно означать, что состояние полностью излечено. Полезные композиции в данном документе должны только уменьшать тяжесть состояния, снижать выраженность симптомов, связанных с ним, обеспечивать улучшение качества жизни пациента или отсрочивать, предотвращать или ингибировать начало состояния. С целью лучшего понимания данного предмета и ни в каком случае не ограничивающие вышеуказанные рамки, кроме обозначенных отдельно, все числа, выражающие количество, проценты или пропорции, а также другие числовые величины, используемые в описании и формуле изобретения, должны пониматься как измененные во всех случаях с помощью термина "около". Другие термины, используемые в данном документе, подразумеваются как имеющие хорошо известные значения в данной области. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, что и хорошо понятное среднему специалисту, к ко-7 022569 торому описанное данное изобретение имеет отношение. Следующие примеры предназначены для иллюстрации данного изобретения, а не для его ограничения. Биологические примеры Пример 1. Анализ жидкого бульона. Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) различных тестовых средств были протестированы по стандартному протоколу в отношении двух дерматофитов: Trichophyton rubrum и TrichophyronTrichophyton rubrum и Trichophyron mentagrophytes культивировались на картофельном декстрозном агаре (PDA) при 30 С в течение 1-5 недель. Один образец был случайно выбран и культивировался на декстрозной жидкой питательной среде Сабуро (SDB) до плотности 1106 колоний образующих единиц(cfu) на 1 мл. Различные концентрации тестовых средств добавлялись в культуру дерматофитов и культивировались до 4 недель. Каждую неделю бралась аликвотная проба жидкой культуры и помещалась в чашку с PDA, инкубировалась до 3 недель для оценки роста. Чашки обследовались и фотографировались каждую неделю. Культура считалась положительной на рост при обнаружении более чем двух колоний в чашке. Результаты оценки противогрибковой активности различных веществ в жидкой (бульонной) культуре Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrophytes представлены на фиг. 1. Результаты анализа жидкого бульона предполагают противогрибковую активность для обоих дерматофитов, как указано ниже: 1) тербинафин и эконазол, 2) тиоконазол, 3) кетоконазол, 4) циклопирокс,5) 1-монокаприн и 6) фузаровая кислота. Тербинафин и эконазол были самыми активными в данном анализе и имели минимальные ингибирующие концентрации (MIC) ниже самой низкой протестированной концентрации (3,9 мкг/мл). Фузаровая кислота была наименее активной с MIC 500 мкг/мл. 1-монокаприн имел MIC 250 мкг/мл и циклопирокс имел MIC 31,3 мкг/мл. Пример 2. Модель инфицированного ногтя. Следующий пример предоставляет сравнение эффективности композиции в соответствии с табл. 1 а с коммерческим препаратом сравнения, а именно лаком для ногтей PENLAC. Анализ, использованный в сравнении, представлял собой модель инфицированного ногтя in vitro. Для оценки эффективности тестируемых соединений в анализе использовались образцы ногтя от трупа,инфицированные Trichophyton rubrum. Исследования проводились в условиях, которые являлись близкими к клинической ситуации, и, таким образом, имели большее клиническое значение, чем анализ жидкого бульона, описанный выше. В анализе применялись уровни АТФ, полученные от живых организмов,в качестве биологического маркера для демонстрации эффективности различных соединений для снижения жизнеспособности грибковых клеток. Фиг. 2 показывает варианты высвобождения АТФ из образцов ногтей, инфицированных Trichophyton rubrum, при применении композиций из табл. 1 а коммерческого препарата для сравнения (лака для ногтей PENLAC), плацебо и контроля (все группы в эксперименте тестировались при n=6). Выяснено,что уровень АТФ, полученный из образцов зараженных ногтей при применении композиции данного изобретения, ниже, чем количество АТФ, полученное из образцов ногтей, инфицированных Trichophytonrubrum, при применении лака для ногтей PENLAC. Это показывает, что композиции данного изобретения являются значительно более эффективными в снижении жизнеспособности клеток Trichophyton rubrum в присутствии образцов ногтей по сравнению с коммерческим препаратом сравнения. Примеры соединений Пример 3. Лак для ногтей с 1-монокаприном. Следующий пример демонстрирует композицию лака для ногтей данного изобретения с представленной массовой долей %.(Примечание: Gantrex ES-425 представлен в виде 50% раствора этанола, например 29% Gantrez ES425 эквивалентен 14,5% полимерного каучука. Таким образом, в табл. 1 а описывается композиция, содержащая 6% 1-монокаприна, 34% этилацетата, 45,5% этанола и 14,5% средства, модифицирующего пленку. Сходным образом в табл. 1b описывается композиция, содержащая 6% 1-монокаприна, 3% альбаконазола, 31% этилацетата, 45,5% этанола и 14,5% средства, модифицирующего пленку.) Лаки для ногтей были изготовлены следующим образом: 1) растворили 1-монокаприн в растворе этанола, в то же время размешали (и далее растворили второе активное вещество в растворе этанола, если необходимо); 2) когда активное вещество (вещества) полностью растворились, добавили раствор этилацетата, в то же время размешивая; 3) добавили Gantrez ES-425, в то же время размешивая, и размешивали до получения чистого раствора. Пример 4. Аэрозольная пенная композиция 1-монокаприн. Следующий пример демонстрирует композицию эмульсии аэрозольной пены в соответствии с данным изобретением. Пена подходит для первичного лечения онихомикоза или для применения в качестве поддерживающей терапии. Таблица 2 Основа аэрозольной пены была изготовлена следующим образом: 1) нагрели 1-монокаприн (2%) с цетомакроголом 1000 (0,5%) до получения чистого раствора; 2) добавили горячую воду (47,5 массовая доля) к чистому раствору из п.1) для получения прозрачного, слегка опалесцирующего раствора; 3) добавили холодной воды (50% массовая доля) для получения более опалесцирующего раствора,который представляет собой основу пены. Изготовление аэрозольной пены. Перенесите основу пены в контейнер аэрозоля, добавьте клапан, вакуумируйте аэрозольный контейнер и добавьте подходящий пропеллент углеводород для придания аэрозолю композиции пены. Хотя конкретные варианты осуществления изобретения были описаны выше, среднему специалисту в данной области будет ясно, что данное изобретение не ограничивается данными конкретными вариан-9 022569 тами осуществления изобретения и варианты изобретения могут быть изготовлены без отхождения от объема данного изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения и профилактики грибкового состояния, вызванного грибковым поражением, вызванным Trichophyton rubrum у пациента, включающий топическое применение пациенту фармацевтически приемлемой композиции, содержащей терапевтически эффективное количество моноэфира жирной кислоты и глицерина, соответствующего общей формуле (Ia) где R представляет собой ацильную группу с прямой цепью, которая представляет собой -C(O)C9H19 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. 2. Способ по п.1, где моноэфир жирной кислоты и глицерина присутствует в количестве от около 0,1 до 20 вес.%. 3. Способ по п.1 или 2, где моноэфир жирной кислоты и глицерина присутствует в количестве от около 1 до около 10 вес.%. 4. Способ по любому из пп.1-3, где композиция представляет собой топическую лекарственную форму, выбранную из группы, состоящей из лака для ногтей, эмали, сухого пигмента, раствора, лосьона,крема, геля, аэрозольной пены и аэрозольного спрея. 5. Способ по п.4, где композиция представляет собой лак для ногтей. 6. Способ по п.4 или 5, где композиция представляет собой лак для ногтей и дополнительно содержит по меньшей мере один летучий растворитель и формирующее пленку вещество. 7. Способ по п.6, где по меньшей мере один летучий растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, пропилового спирта, изопропилового спирта, н-бутилового спирта, т-бутилового спирта, бутоксиэтанола, ацетона, этилацетата, бутилацетата. 8. Способ по п.6 или 7, где по меньшей мере один летучий растворитель представляет собой смесь изопропилового спирта и этанола. 9. Способ по п.6 или 7, где по меньшей мере один летучий растворитель представляет собой смесь этилацетата и этанола. 10. Способ по пп.6-9, где формирующее пленку вещество выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы,гидроксипропилцеллюлозы,поливинилпирролидона,карбомера,PVM/MA декадиена поперечно сшитого полимера, гидроксипропилгуара, сополимера октилакриламидакрилата, сополимера аминоалкилметакрилата, сополимера метакрилатаммония, PVP/VA сополимера,PVA, сополимера С 2-С 4 алкильного эфира PVM/MA, шеллака и их смесей. 11. Способ по любому из пп.6-10, где формирующее пленку вещество представляет собой бутиловый эфир PVM/MA сополимера. 12. Способ по п.4, где композиция представляет собой аэрозольную пену. 13. Способ по п.12, где композиция представляет собой аэрозольную пену и дополнительно содержит воду, поверхностно-активное вещество и пропеллент. 14. Способ по п.13, где вода присутствует в количестве от около 80 до около 96 вес.%. 15. Способ по п.13 или 14, где вода присутствует в количестве от около 90 до около 95 вес.%. 16. Способ по любому из пп.13-15, где поверхностно-активное вещество содержит гидрофильный ПАВ и является свободным или практически свободным от липофильного ПАВ. 17. Способ по п.16, где гидрофильный ПАВ представляет собой неионный гидрофильный ПАВ. 18. Способ по любому из пп.13-17, где поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от около 0,1 до около 10 вес.%. 19. Способ по любому из пп.13-18, где ПАВ присутствует в количестве от около 0,25 до около 2 вес.%. 20. Способ по любому из пп.13-19, где пропеллент выбирают из группы, состоящей из углеводорода, хлорофторуглерода, диметилового эфира, фторированного углеводорода и их смеси. 21. Способ по любому из пп.13-20, где пропеллент представляет собой смесь углеводородов. 22. Способ по любому из пп.13-21, где пропеллент присутствует в количестве от около 5 до около 10 вес.%. 23. Способ по любому из пп.1-22, где композиция дополнительно содержит одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из средств, регулирующих рН, смачиваю- 10022569 щих средств, модифицирующих средств для пленки, хелатирующих средств, антиоксидантов, консервантов, пластификаторов, усилителей проникновения, ароматизирующего вещества, красителей, смягчающих веществ, желирующих веществ и акцепторов радикалов. 24. Способ по любому из пп.1-23, где грибковое состояние выбирают из группы, состоящей из дерматофитии стоп, трихофитии промежности, дерматомикоза и онихомикоза. 25. Способ по п.24, где грибковое состояние представляет собой онихомикоз.