Способ улучшения биодоступности латанопроста

СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ БИОДОСТУПНОСТИ ЛАТАНОПРОСТА Настоящее изобретение относится к способу улучшения офтальмологической биодоступности латанопроста из водной композиции глазных капель посредством добавления трометамола к композиции глазных капель, содержащей латанопрост, в котором водная композиция глазных капель совсем не содержит консервантов. Область техники Настоящее изобретение относится к способу улучшения офтальмологической биодоступности латанопроста посредством добавления трометамола к водной композиции глазных капель, содержащей латанопрост. Предшествующий уровень техники Подобно другим производным простагландина, таким как унопростона изопропил, тафлупрост или травопрост, латанопрост является крайне липофильным лекарственным средством. Концентрация латанопроста, используемая для лечения глаукомы, чрезвычайно низка и составляет приблизительно 0,005%(мас./об.). Однако, несмотря на то, что латанопрост эффективен в небольших количествах, все еще существует потребность в уменьшении этого небольшого количества, наносимого на поверхность глаза, до его эффективного минимума. С другой стороны, при уменьшении содержания активного средства в композиции глазных капель, сбалансированное и достаточное проникновение может стать критическим или невозможным с точки зрения его воспроизводимости и безопасности. Вспомогательные средства включают в водную композицию глазных капель с целью получения достаточно стабильных и эффективных глазных капель для необходимых целей. Консерванты включены в водную композицию глазных капель не только по причине их противомикробного действия, но и благодаря их стабилизирующим и гомогенизирующим взаимодействиям с другими компонентами. Однако в целях безопасности, предпочтительно, чтобы концентрация таких видов консервантов, как хлорид бензалкония (ВАК), также известного в качестве основного этиологического фактора кератоконъюнктивных нарушений, была как можно более низкой. Исследования на животных и моделях in vitro показали, что такие консерванты как ВАК вызывают неблагоприятные эффекты в нескольких типах тканей глаза,включая слезную пленку, роговицу, конъюктиву и трабекулярные клетки (Baudouin С., Detrimental effect(непатентный документ 1. Результаты некоторых исследований на кроликах и у людей также позволяют предположить, что присутствие ВАК может негативно влиять на эпителиальный слой роговицы и тем самым повышать транскорнеальную проницаемость для слабопроникающих лекарственных средств. Однако недавнее исследование показало, что у кроликов проникновение через роговицу в водянистую влагу сопоставимо между группами с ВАК-содержащими и не содержащими консервантов препаратами тафлупроста, являющегося еще одним членом семейства производных простагландина (Pellinen P, Lokkila J.,Corneal penetration into rabbit aqueous humor is comparable between preserved and preservative-free tafluprost.Ophthalmic Res 2009; 41:118-122 (непатентный документ 2. Двойное значение консервантов (как противомикробное, так и стабилизирующее/повышающее растворимость действие) приводит к сложностям,например, в получении стабильных, не содержащих консервантов препаратов глазных капель с однократной дозировкой. Неионные поверхностно-активные вещества и антиоксиданты можно добавлять к офтальмологическим водным растворам производных простагландина, например, в целях предотвращения снижения концентрации указанного производного простагландина. Композиция латанопроста из WO 2004/037267(Sucampo) (патентный документ 1) содержит полисорбат или полисорбат и ЭДТА, но совсем не содержит ВАК. В ЕР 1321144 (Santen) (патентный документ 2) было установлено, что неионные поверхностноактивные вещества, в частности, полисорбаты, предотвращают адсорбцию производного простагландина к полимерным стенкам контейнера. Применение неионных поверхностно-активных веществ практически неизбежно в офтальмологических водных композициях, содержащих производные простагландина, в частности при необходимости получения не содержащих консервантов водных композиций. Органические производные аммиака используют в некоторых офтальмологических композициях,главным образом, в качестве буферов и средств, регулирующих уровень рН. Японская заявка на изобретение 2003-146881 (Тоуо) (патентный документ 3) описывает предотвращение осаждения противоаллергического пемироласта калия посредством трометамола в качестве буферного средства. Согласно японской заявке на изобретение 2003-327530 (Sankyo) (патентный документ 4) консервирующий эффект катионного дезинфицирующего средства, такого как хлорид бензалкония, можно усиливать трометамолом. Было обнаружено, что добавление трометамола к неионному поверхностно-активному средству в суспензионном препарате оксазин-пиколиновой кислоты приводит к подавлению адгезии активного ингредиента (WO 2008/111630 (Santen) (патентный документ 5. Антисептическую офтальмологическую композицию, не вызывающую раздражение глаз, можно получать посредством включения в композицию, в числе прочих, трометамола (японская заявка на изобретение 2004-002364 (Lion) (патентный документ 6); японская заявка на изобретение 2003-300871(Lion) (патентный документ 7) и японская заявка на изобретение 2003-206241 (Teika) (патентный документ 8) . Согласно US 2003/0055051 (Wakamoto) (патентный документ 9) превосходный, однако менее выраженный стимулирующий противовоспалительный эффект на глазу можно получать посредством добавления трометамола к офтальмологическому препарату. В японской заявке на изобретение 11302162 (Kissei) (патентный документ 10), улучшенный противоаллергический эффект активного ингредиента получают посредством включения трометамола. Усиление внутриглазного проникновения фенилуксусной кислоты NSAID-состава возможно в композиции, содержащей трометамол (ЕР 1808170(Senju) (патентный документ 11). Согласно ЕР 1916002 (Santen) (патентный документ 12), разрушение термически нестабильного лекарственного средства, такого как латанопрост, можно предотвратить посредством добавления органического производного аммиака, такого как трометамол. Однако, несмотря на указанные выше описания составов глазных капель и различных органических производных аммиака, не существует сведений или предположений о том, что добавление органического производного аммиака к офтальмологической водной не содержащей консервантов композиции, в которой активный ингредиент крайне липофильный, как латанопрост, способно вызывать усиленное транскорнеальное проникновение последней и, таким образом, улучшение офтальмологической биодоступности латанопроста в отношении к уменьшению используемого количества. Список источников Патентная литература: ПТЛ 1: WO 2004/037267 ПТЛ 2: ЕР 1321144 ПТЛ 3: Японская заявка на изобретение 2003-146881 ПТЛ 4: Японская заявка на изобретение 2003-327530 ПТЛ 5: WO 2008/111630 ПТЛ 6: Японская заявка на изобретение 2004-002364 ПТЛ 7: Японская заявка на изобретение 2003-300871 ПТЛ 8: Японская заявка на изобретение 2003-206241 ПТЛ 9: US 2003/0055051 ПТЛ 10: Японская заявка на изобретение 11-302162 ПТЛ 11: ЕР 1808170 ПТЛ 12: ЕР 1916002 Непатентная литература: НПЛ 1: Baudouin C., Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment ofglaucoma. Acta Ophthalmol 2008; 86:716-726. НПЛ 2: Pellinen P., Lokkila J., Corneal penetration into rabbit aqueous humor is comparable between preserved and preservative-free tafluprost. Ophthalmic Res 2009; 41:118-122. Сущность изобретения Техническая задача. Настоящее изобретение направлено на разрешение указанных выше проблем, и, таким образом,объектом по настоящему изобретению является обеспечение способа улучшения офтальмологической биодоступности не содержащего консервантов латанопроста в водной композиции глазных капель посредством добавления органического производного аммиака в композицию глазных капель, содержащую латанопрост. Другим объектом по изобретению является не содержащая консервантов водная композиция глазных капель, включающая латанопрост, в которой офтальмологическая биодоступность латанопроста улучшена посредством добавления органического производного аммиака. Дополнительным объектом по изобретению является способ лечения глазной гипертензии и глаукомы посредством введения нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества водной не содержащей консервантов композиции глазных капель, включающей латанопрост, в которой офтальмологическая биодоступность латанопроста улучшена посредством добавления органического производного аммиака. Решение задачи Настоящее изобретение относится к способу улучшения офтальмологической биодоступности латанопроста в водной композиции глазных капель посредством добавления органического производного аммиака к композиции глазных капель, содержащей латанопрост. В этом отношении, предпочтительно, чтобы органическое производное аммиака являлось органическим производным аммиака, содержащим гидроксильную группу, и особенно предпочтительно, чтобы содержащее гидроксильную группу органическое производное аммиака представляло собой трометамол. Кроме того, в способах по настоящему изобретению также предпочтительно, чтобы водная композиция глазных капель совсем не содержала консервантов. Также предпочтительно, чтобы водная композиция глазных капель содержала средства, повышающие вязкость. Настоящее изобретение также относится к водной композиции глазных капель, включающей латанопрост, в которой офтальмологическая биодоступность латанопроста улучшена посредством добавления органического производного аммиака. В этом отношении, предпочтительно, чтобы органическое производное аммиака являлось органическим производным аммиака, содержащим гидроксильную группу, и особенно предпочтительно, чтобы содержащее гидроксильную группу органическое производное аммиака представляло собой трометамол. Кроме того, для водной включающей латанопрост композиции глазных капель по настоящему изобретению также предпочтительно, чтобы композиция совсем не содержала консервантов. Также предпочтительно, чтобы композиция содержала повышающие вязкость средства. Для водной композиции глазных капель, включающей латанопрост по настоящему изобретению,предпочтительно, чтобы композиция содержала от 0,0025 до 0,005% (мас./об.) латанопроста, от 0,1 до 1%(мас./об.) трометамола, необязательно, буферные средства, регуляторы рН, тоничности и повышающие вязкость средства, традиционно используемые в офтальмологических растворах; не содержала никаких консервантов, находилась в контейнере с однократной дозировкой или распылителе жидкости, преимущественно состоящим из полиэтилена, или соприкасалась с материалом контейнера, преимущественно состоящим из полиэтилена. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения глазной гипертензии и глаукомы посредством введения нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества включающей латанопрост водной композиции глазных капель, в которой офтальмологическая биодоступность латанопроста улучшена посредством добавления органического производного аммиака. Полезные эффекты изобретения Согласно настоящему изобретению в настоящее время стало известно, что офтальмологическую биодоступность латанопроста в водной композиции глазных капель можно улучшить посредством добавления трометамола в водную композицию глазных капель, содержащую латанопрост. Настоящее изобретение также позволяет обеспечить однородный и стабильный не содержащий консервантов водный офтальмологический раствор латанопроста в форме стерильного состава, предпочтительно, для однократного приема. Водная композиция глазных капель по изобретению также в меньшей степени вызывает раздражение глаз по сравнению с существующим коммерчески доступным продуктом. Также, водная композиция глазных капель по настоящему изобретению сохраняется стабильной при комнатной температуре, в отличие от существующего коммерчески доступного продукта, который необходимо хранить в холоде (при 2-8 С). Краткое описание чертежей Фиг. 1 А демонстрирует всасывание латанопроста из не содержащего консервантов тестового раствора А в водянистую влагу глаза кролик в сравнении с ксалатаном. Фиг. 1 В демонстрирует всасывание латанопроста из не содержащего консервантов тестового раствора В в водянистую влагу глаза кролика в сравнении с ксалатаном. Фиг. 1 С демонстрирует всасывание латанопроста из не содержащего консервантов тестового раствора С в водянистую влагу глаза кролика в сравнении с ксалатаном. Фиг. 1D демонстрирует всасывание латанопроста из не содержащего консервантов тестового раствора D в водянистую влагу глаза кролика в сравнении с ксалатаном. Фиг. 2 А показывает внутриглазное давление (ВГД) после однократного местного введения крысам при использовании не содержащего консервантов тестового раствора Е в сравнении с ксалатаном. Фиг. 2 В показывает внутриглазное давление (ВГД) после однократного местного введения крысам при использовании не содержащего консервантов тестового раствора F в сравнении с ксалатаном. Фиг. 2 С показывает внутриглазное давление (ВГД) после повторных введений крысам при использовании не содержащего консервантов тестового раствора F в сравнении с ксалатаном. Фиг. 3 А показывает предварительную стабильность однократной дозировки композиции глазных капель с латанопростом в процессе хранения при 5 С. Фиг. 3 В показывает предварительную стабильность однократной дозировки композиции глазных капель с латанопростом в процессе хранения при 25 С. Описание вариантов осуществления Настоящее изобретение представляет собой способ улучшения офтальмологической биодоступности латанопроста из водной композиции глазных капель посредством добавления трометамола в композицию глазных капель, содержащую латанопрост. Настоящее изобретение позволяет обеспечить однородный и стабильный не содержащий консервантов водный офтальмологический раствор латанопроста в форме стерильного состава, предпочтительно для однократного приема. Водная композиция глазных капель по изобретению также в меньшей степени вызывает раздражение глаз по сравнению с существующим коммерчески доступным продуктом. Также водная композиция глазных капель по настоящему изобретению сохраняется стабильной при комнатной температуре, в отличие от существующего коммерчески доступного продукта, который необходимо хранить в холоде (при 2-8 С). В настоящем описании "совсем без консервантов" или "не содержащий консервантов" означает, что композиция (раствор) абсолютно не содержит консервантов или композиция (раствор) содержит консерванты в концентрациях, которые не выявляются или не оказывают консервирующего действия."Биодоступность" относится к степени и скорости, с которой лекарственное средство всасывается и становится доступным целевой ткани. "Офтальмологическая биодоступность" более конкретно указывает на концентрацию лекарственного средства в водянистой влаге после местного введения лекарственного средства, включающего водную композицию глазных капель."Стабильность" относится к химической и физической стабильности лекарственного средства,включающего водную композицию глазных капель. Поскольку латанопрост однородно и стабильно растворяется в водном растворе, не обязательно особенным образом ограничивать количество других отличных от латанопроста и органического производного аммиака компонентов. Однако примечательно то, что неионные поверхностно-активные вещества (полисорбаты, кремофоры и т.д.) или консерванты не являются необходимыми в водной композиции глазных капель по изобретению для обеспечения стабильности и биодоступности состава в форме,рассчитанной на однократное применение. Концентрация латанопроста в водной композиции глазных капель и кратность дозировок может варьировать в зависимости от типа и состояния подлежащего лечению субъекта. Например, водная композиция глазных капель, содержащая латанопрост в концентрации от 0,0005 до 0,01% (мас./об.), предпочтительно от 0,001 до 0,0075% (мас./об.), более предпочтительно от 0,0025 до 0,005% (мас./об.), может закапываться от 1 до 4 раз, предпочтительно от 1 до 2 раз и более предпочтительно 1 раз в сутки. Поскольку изобретение обеспечивает улучшенную офтальмологическую биодоступность латанопроста, а также улучшенный эффект снижения внутриглазного давления (ВГД), количество латанопроста в водной композиции глазных капель можно уменьшать по сравнению с предшествующими аналогами при сохранении получения эффективной продукции. Трометамол представляет собой водорастворимое органическое производное аммиака. Концентрация трометамола, предпочтительно, находится в диапазоне от 0,01 до 1% (мас./об.), более предпочтительно от 0,05 до 0,75% (мас./об.). Водная композиция глазных капель по изобретению может также включать стандартные, применяемые в офтальмологических композициях средства, такие как буферные средства, растворители, регуляторы рН, средства, обеспечивающие тоничность, средства, повышающие вязкость, и т.п. Предпочтительными эксципиентами для применения в водной композиции глазных капель по настоящему изобретению являются средства, повышающие вязкость. Приемлемые средства, повышающие вязкость, включают в качестве неограничивающих примеров производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон,поливинилспирты, декстрановую и полиакриловую кислоты. Примеры приемлемых буферных средств включают в качестве неограничивающих примеров дигидрат дигидрофосфата натрия, борную кислоту,буру, лимонную кислоту, или е-аминокапроновую кислоту. Специфические примеры средств, обеспечивающих тоничность, включают в качестве неограничивающих примеров глицерин, сорбит, маннит и другие сахарные спирты, пропиленгликоль, хлорид натрия, хлорид калия и хлорид кальция. Значение рН водного офтальмологического раствора латанопроста по изобретению предпочтительно составляет от 4 до 8, более предпочтительно от 5 до 7. В качестве регуляторов рН, можно использовать обычные средства, регулирующие рН, такие как гидроксид натрия и/или соляную кислоту. Водный офтальмологический раствор латанопроста по изобретению предпочтительно упакован в контейнер, преимущественно состоящий из полиэтилена, или соприкасается с материалом, преимущественно состоящим из полиэтилена. Материал контейнера может содержать незначительные количества отличных от полиэтилена материалов, например, полипропилена, терефталата полиэтилена, поливинилхлорида, акриловых смол, полистирола, полиметилметакрилата и нейлона 6. Количества указанных материалов предпочтительно составляют не более чем приблизительно от 5 до 10% от общего материала контейнера. Контейнеры для упаковки и хранения водного офтальмологического раствора латанопроста по изобретению включают все виды контейнеров, пригодных для удобного пользователю местного офтальмологического нанесения, предпочтительно предназначенные для однократного приема. Таким образом,контейнеры можно выбирать, например, из группы, состоящей из бутылок, тюбиков, ампул, пипеток и распылителей жидкости для распределения небольших количеств стерильной жидкости. Контейнеры для водного офтальмологического раствора латанопроста по изобретению, предпочтительно, производят методом экструзионно-выдувного формования. Экструзионно-выдувное формование создает более гладкую внутреннюю поверхность контейнера по сравнению с инжекционно-выдувным формованием, которое является общеупотребительным в производстве, например, полиэтиленовых бутылок для многократного приема. Более гладкая внутренняя поверхность позволяет получить лучшую химическую стабильность простагландинов в полиэтиленовом контейнере по сравнению с полиэтиленовым контейнером, произведенным посредством инжекционно-выдувного формования. Кроме того, если используются контейнеры для однократного приема, то они стерилизуются в процессе формования за счет нагревания и не требуют дополнительной стерилизации, что также улучшает стабильность простагландинов в контейнерах для однократного приема. Общепринятые способы стерилизации продукции простагландиновых глазных капель заключаются в обработке пустых пластиковых бутылок крайне токсичным газообразным этиленоксидом перед заполнением их раствором (см. ЕР 1825855 (Santen и ЕР 1349580 (Novartis. Тем не менее, для препаратов с однократным приемом, в частности в полиэтиленовых контейнерах, в большей степени рекомендован более мягкий процесс стерилизации, применяемый при производстве композиции глазных капель по настоящему изобретению (стерилизация нагреванием во время процесса заполнения). Несмотря на то, что контейнеры для однократного приема являются предпочтительными для задач по изобретению, водный офтальмологический раствор латанопроста по изобретению остается растворенным, стабильным и биологически доступным также и в распылителях жидкости для распределения небольших количеств стерильной жидкости или в любых других контейнерах, в которых водный офтальмологический раствор латанопроста соприкасается с материалом контейнера, преимущественно состоящим из полиэтилена. Такие распылители жидкости описаны, например, в US 5614172 (Ursapharm). Не содержащий консервантов водный офтальмологический раствор латанопроста по изобретению можно хранить при комнатной температуре в указанных выше приемлемых контейнерах, включая пипетки и распылители с однократной дозировкой. Изучение стабильности показало, что не содержащий консервантов водный офтальмологический раствор латанопроста по изобретению дольше остается стабильным в полиэтиленовом контейнере по меньшей мере в течение 9 месяцев при 5 и при 25 С. Для водной композиции глазных капель, включающей латанопрост, по настоящему изобретению является предпочтительным, чтобы композиция содержала от 0,0025 до 0,005% (мас./об.) латанопроста,от 0,1 до 1% (мас./об.) трометамола, необязательно, буферные средства, регуляторы рН, средства и повышающие вязкость и тоничность, стандартно используемые в офтальмологических растворах, и совсем не содержала консерванты, в контейнере для однократного приема или распылителе жидкости, преимущественно состоящим из полиэтилена, или соприкасается с материалом контейнера, преимущественно состоящим из полиэтилена. Следующие примеры демонстрируют изобретение без каких-либо его ограничений. Пример 1. Брали самцов кроликов альбиносов Новозеландской белой породы. У каждого кролика один глаз местно обрабатывали одним из тестовых растворов А, В, С или D и другой глаз контрольным раствором(Ксалатаном). Соотношения латанопроста и трометамола в применяемых тестовых растворах А, В, С и D были следующими:(4) Тестовый раствор D Соотношение латанопрост - трометамол: 0,029 (концентрация латанопроста 0,0035%) Кроликов умерщвляли в каждой временной точке (по 4 обработанных каждым способом животных на временную точку) и забирали образцы водянистой влаги. Концентрацию кислоты латанопроста измеряли методом ВЭЖХ/МС. Результаты для тестовых растворов А, В, С и D показаны на фиг. 1 А, 1 В, 1 С и 1D соответственно. Фиг. 1 А-1 С демонстрируют всасывание латанопроста из не содержащих консервантов тестовых растворов с различными соотношениями латанопрост-трометамол в водянистой влаге глаза кролика в сравнении с ксалатаном с тем условием, что концентрация латанопроста в тестовом растворе совпадала с таковой в ксалатане. На фиг. 1D концентрация латанопроста в тестовом растворе составляет 70% от концентрации латанопроста в ксалатане. На фиг. 1A-1D можно видеть, что транскорнеальное проникновение латанопроста в водянистую влагу глаза кролика улучшалось при повышении соотношения латанопрост-трометамол в не содержащем консервантов тестовом растворе. Пример 2. Для изучения эффектов офтальмологических растворов на ВГД использовали крыс линии СпрейгДоули. Тестовые растворы Е и F наносили местно (по 5 мл) каждый в виде однократных капельных вливаний или повторных вливаний (в течение восьми суток) в один глаз и контрольный раствор (коммерческий ксалатан) в другой. Соотношения латанопроста и трометамола в применяемых тестовых растворах Е и F были следующими:(2) Тестовый раствор F Соотношение латанопрост - трометамол: 0,029 (концентрация латанопроста 70% от ксалатана) В каждом исследовании использовали от шести до двенадцати животных. ВГД измеряли перед нанесением в нулевой точке и через 2, 4, 6 и 8 ч (или дополнительно 10 ч) после нанесения. Измерение проводили с помощью контактного тонометра TonoLab. Фиг. 2 А-2 В показывают ВГД после однократного местного введения крысам для случаев, когда не содержащие консервантов тестовые растворы с различными соотношениями латанопрост-трометамол и различными концентрациями латанопроста применяли в сравнении с ксалатаном. Фиг. 2 В-2 С позволяют сравнить эффекты на ВГД после однократного введения и повторных введений (в течение восьми дней) состава, имеющего соотношение латанопрост-трометамол: 0,029 (концентрация латанопроста 70% от ксалатана). Из результатов можно видеть, что коммерческий продукт вызывает мгновенное повышение ВГД, а эффект снижения ВГД виден только через несколько (от 6 до 8) ч. Композиции по изобретению не приводят к вредоносному первоначальному повышению ВГД, которое является обычным при применении глазных простагландинов, таких как латанопрост. В случае композиций по изобретению эффект снижения ВГД начинается раньше, чем у существующего коммерческого продукта. Эффект снижения ВГД остается на неизменном для однократного вливания уровне и после повторных вливаний, при том что потеря эффективности может нередко встречаться при повторных введениях глазных простагландинов,таких как латанопрост. Кроме того, эффект снижения ВГД у композиции по изобретению лучше, чем таковой у коммерческого продукта, даже когда концентрация латанопроста составляет всего 70% от количества латанопроста в коммерческом продукте. Пример 3. В качестве параметра острого раздражения глаза Ксалатаном и не содержащим консервантов латанопростом по настоящему изобретению изучали частоту моргания у кроликов альбиносов Новозеландской белой породы. В каждой пролеченной группе использовали по шесть кроликов; и у каждого кролика один глаз обрабатывали местно одним из тестовых растворов, а другой глаз служил необработанным контролем. Тестовые растворы вливали по каплям с 30-минутными интервалами по 10 раз в течение одних суток. Частоту моргания измеряли в течение одной минуты после 1-го и 10-го вливаний. Результаты представлены в таблице. Таблица Ксал - группа Ксалатана Лат - группа латанопроста без консервантов П - правый глаз (необработанный глаз) Л - левый глаз (обработанный глаз) Коммерческий ксалатан вызывал статистически достоверно более высокую частоту моргания по сравнению с необработанным глазом после десятого вливания. Обработанный глаз моргал более часто,чем необработанный глаз. В группе не содержащего консервантов латанопроста не было выявлено достоверных различий между глазами. Кроме того, разница между группами ксалатана и латанопроста была статистически достоверной после десятого вливания; при сравнении различий (значения необработанных глаз исключали из значений обработанных глаз, р=0,0005, t-тест Стьюдента) частота моргания оказывалась выше в группе ксалатана. Композиции по изобретению переносятся лучше. Пример 4. Стабильность не содержащего консервантов латанопроста в контейнерах из полиэтилена низкой плотности изучали в течение 9 месяцев при 5 и 25 С. Композиция не содержащего консервантов водного состава латанопроста в исследовании включала 0,003% латанопрост, 0,3% трометамол, 0,9% хлорид натрия и соляную кислоту/гидроксид натрия для подведения рН до 7,0. 0,3 мл приготовленной ранее композиции помещали внутрь полиэтиленового контейнера для однократного приема и запечатывали посредством разогревания верхней части контейнера. Контейнеры упаковывали в бумагу, покрытую алюминиево-полиэтиленовой фольгой, и хранили в холодильнике или инкубаторе. Концентрацию латанопроста измеряли методом ВЭЖХ/УФ. Результаты в сравнении с нулевой временной точкой представлены на фиг. 3 А-3 В. Результаты демонстрируют, что концентрация латанопроста оставалась на прежнем уровне при 5 и 25 С по меньшей мере в течение девяти (9) месяцев. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ улучшения офтальмологической биодоступности латанопроста из водной композиции глазных капель посредством добавления трометамола к композиции глазных капель, содержащей латанопрост, в котором водная композиция глазных капель совсем не содержит консервантов. 2. Способ по п.1, в котором водная композиция глазных капель содержит средства, повышающие вязкость.