Способ получения имипенема

007252 Область изобретения Настоящее изобретение относится к улучшенному, эффективному с точки зрения стоимости и выгодному в промышленном масштабе способу получения имипенема. Предшествующий уровень техники Моногидрат имипенема формулы I представляет собой N-формимидоил производное тиенамицина и имеет структурную формулу I. Это первый клинически доступный представитель нового класса -лактамовых антибиотиков, которые содержат карбапенемовую кольцевую систему. Имипенем проявляет чрезвычайно широкий спектр активности против грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных видов, отчасти в результате его высокой стабильности в присутствии -лактамаз. Имипенем был впервые описан в патенте США 4,194,047. Несколько основных способов получения N-метиленовых производных тиенамицина, включая имипенем, описаны в патенте США 4,194,047,где в качестве исходного берется тиенамицин. Обнаружено, что этот способ получения имипенема дает продукт с низким выходом и плохого качества вследствие нестабильности, присущей исходному соединению, то есть тиенамицину. Патент США 4,292,436 предоставляет альтернативный способ получения имипенема из бициклокетонового предшественника формулы II где R означает защитную группу, включающий активирование кетоэфира и реакцию активированного кетоэфира с N-формимидоил-2-аминоэтантиолом с получением имипенема, защищенного карбоксилом,который дает имипенем после гидрирования. Однако этот процесс дает низкий выход конечного продукта (59% в растворе и 35% выделенного моногидрата имипенема). Патент США 4,374,772 предоставляет улучшенный способ получения имипенема из разбавленных водных растворов тиенамицина с использованием бензильных формимидатных реагентов. Однако этот способ имеет недостаток, заключающийся в получении, по крайней мере, 5% димера бис-тиенамицина формамидена наряду с требуемым продуктом имипенемом. В патенте США 4,894,450 используются новые реагенты - бис(хлорзамещенный фенил)фосфорохлоридат - для активирования бициклокетонового предшественника формулы II, где R является защитной группой. Последующая реакция с цистеамин гидрохлоридом, образование амидина и гидрогенолиз сложноэфирной группы дают хороший выход имипенема. Однако реагент, применяемый для активирования, коммерчески не доступен, и его получение включает обременительный многостадийный процесс очистки. В свете вышеуказанных недостатков способов предшествующего уровня техники существует потребность в разработке способа получения имипенема, который удобен для применения в промышленном масштабе, использует легко и коммерчески доступные исходные материалы и реагенты и который дает, по существу, чистый продукт с хорошим выходом. Краткое содержание изобретения Объектом настоящего изобретения является решение проблем предшествующего уровня техники и предоставление эффективного способа. Данный способ обеспечивает очевидные преимущества в отношении экономики и удобство выполнения в промышленном масштабе. Таким образом, настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения имипенема достаточной чистоты и с хорошим выходом, исходя из бициклокетонового предшественника формулы II,где R является защитной группой. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения имипенема формулы I включающему: а) активирование кетоэфирного соединения формулы II где R является защитной группой, посредством фосфорогалидатного производного формулы VI где Х является атомом галогена и R' означает арил,в присутствии основания и каталитического количества диалкиламинопиридина с получением енольного фосфатного соединения формулы III где R и R' имеют те же значения, как определено выше,b) реакцию енольного фосфатного промежуточного соединения формулы III in situ с 2-аминоэтантиолом или его кислотно-аддитивной солью с получением сложного эфира тиенамицина формулы IV где R имеет то же значение, что определено выше,с) реакцию сложного эфира тиенамицина формулы IV in situ с бензилформимидатом или его кислотно-аддитивной солью в присутствии основания с получением имипенема, защищенного карбоксилом, формулы V где R имеет то же значение, как определено выше, и-2 007252 Реакции стадий а) и с) проводят в присутствии основания, которое может быть вторичным амином или третичным амином. Примеры вторичных аминов включают диизопропиламин, дициклогексиламин,2,2,6,6-тетраметилэтилпипередин (ТМП) и 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (ТМГ). Примеры пригодных третичных аминов включают диизопропилэтиламин, триэтиламин и трибутиламин. Присутствие каталитического количества диалкиламинопиридина на стадии а) предотвращает образование примеси формулы VII Примесь формулы VII образуется в значительном количестве (14-15% по ВЭЖХ) посредством побочной реакции гидроксиметильной группы в 6-м положении карбапенема. Диалкиламинопиридины используют в каталитических количествах, предпочтительно в диапазоне от около 0,5 до 2% мас./мас. по отношению к кетоэфиру формулы II. Для задач настоящего изобретения диалкиламинопиридин включает пиридин, замещенный во 2-м или 4-м положении. Примеры таких диалкиламиновых заместителей включают N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-дициклогексиламино,N-циклогексил-N-метиламино, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил или их смесь(и). Защитная группа R в соединении формулы II является любой карбоксильной защитной группой, которая может быть легко удалена гидрированием, такой как бензил, п-нитробензил или метоксиметил. В соединении формулы VI Х означает атом галогена, который может быть хлором, бромом или иодом. Особенно предпочтительным является атом хлора. R' в соединении формулы VI означает арил, предпочтительно фенил, который может быть замещен. Соединения формулы II, VI и бензилформимидат или его кислотно-аддитивные соли могут быть получены способами, известными в данной области техники. Реакция на стадии а) проводится в органическом растворителе, таком как N,N-диметилацетамид(ДМАц), N,N-диметилформамид (ДМФ), N-метилпирролидон (N-МП), этилацетат, дихлорметан, тетрагидрофуран и их смесь(и). Предпочтительно используют смесь дихлорметана и любого из растворителей,выбранных из ДМАц, ДМФ или N-МП. Реакцию на стадии b) проводят при температуре от около -50 до-75 С, предпочтительно при температуре от около -60 до -75 С. Стадии а), b) и с) проводят in situ, таким образом, растворитель и основание являются общими для этих трех стадий. Дополнительное количество основания добавляют для облегчения реакции на стадии с). Кислотно-аддитивные соли 2-аминоэтантиола и бензилформимидата, использованные на стадиях b) и с) соответственно, могут быть одинаковыми или различными и могут происходить или из органических, или из неорганических кислот. Примеры таких солей включают гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, метансульфонат, бензолсульфонат, фумарат, тартрат, тиоцианат, тозилат, фосфат, пикрат, сукцинат, пивалат, бензоат, ацетат и цитрат. Особенно предпочтительными являются гидрохлоридные соли обоих 2-аминоэтантиола и бензилформимидата. Стадия гидрирования d) проводится после подходящей водной обработки реакционной смеси из стадии с). Предпочтительно, низший спирт добавляют к полученному водному раствору соединения V и гидрирование проводят при рН от около 7 до 8 в присутствии N-метилморфолинового буфера. Примеры низших спиртов, которые могут быть добавлены, включают метанол, этанол, изопропанол и пропанол. Гидрирование можно проводить, используя любой из металлических катализаторов, таких как оксид платины, платина/углерод, гидроксид палладия и палладий/углерод. Имипенем получают в виде раствора после гидрирования и фильтрования катализатора. Имипенем можно затем выделить из раствора обычным путем посредством методов лиофилизации и/или кристаллизации, известных в данной области, но предпочтительно кристаллизовать способом, описанным в патентной заявке, поданной одновременно с этой. Подробное описание изобретения В этом разделе описан один предпочтительный вариант осуществления изобретения посредством примера, который иллюстрирует способ данного изобретения. Однако он не предназначен для ограничения каким-либо образом объема настоящего изобретения. Получение имипенема Пример 1. Стадия а). Получение енольно-фосфатного промежуточного соединения. Раствор п-нитробензил (3R,5R,6S)-2-оксо-6-[(1R)-гидроксиэтил)]карбапенем-3-карбоксилата (30 г) растворяют в смеси N,N-диметилацетамида (300 мл) и дихлорметана (150 мл). Раствор охлаждают до-55 С и 4-(диметиламино)пиридин (0,17 г) добавляют вслед за диизопропилэтиламином (26,7 г). Смесь-3 007252 перемешивают в течение 5 мин при -55 С и затем раствор дифенилхлорфосфата (25,4 г) в дихлорметане(30 мл) добавляют по каплям при температуре от -55 до -45 С. Полученную таким образом реакционную смесь перемешивают далее 30 мин с получением енольно-фосфатного сложного эфира. Стадия b). Получение сложного эфира тиенамицина. Реакционную смесь из стадии а) далее охлаждают до температуры от -70 до -75 С и добавляют раствор гидрохлорида 2-аминоэтантиола (12 г) в N,N-диметилацетамиде (60 мл) в течение 10 мин при от -75 до -60 С. Реакционную смесь перемешивают следующие 60 мин с получением п-нитробензильного эфира тиенамицина. Стадия с). Получение п-нитробензильного эфира имипенема. К вышеуказанной смеси из стадии b) добавляют диизопропилэтиламин (16,0 г) и бензил формидат гидрохлорид (20,0 г) при температуре от -50 до -55 С. Реакционную смесь поддерживают в течение 1,5 ч при той же температуре. Температуру затем повышают до -20 С в течение 20-30 мин и реакционную смесь перемешивают в течение 20-30 мин при этой температуре с получением сложного эфира имипенема. Стадия d). Получение имипенема. Вышеуказанный прозрачный раствор из стадии с) выливают в смесь воды (300 мл), изопропанола(150 мл) и N-метилморфолина (26 г), поддерживаемую при 5-10 С, и рН раствора доводят до от 7,0 до 7,5. Этот раствор гидрируют при давлении 3-4 кг в течение 2,5 ч при 10-25 С на палладии/углероде. Смесь фильтруют и анализируют на имипенем (80%, как определено ВЭЖХ). Хотя настоящее изобретение описано посредством его специфических вариантов осуществления,определенные модификации и эквиваленты могут быть очевидны специалистам в данной области техники, и предполагается, что они включены в область настоящего изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения имипенема формулы I включающий: а) активирование кетоэфирного соединения формулы II где Х является атомом галогена и R' означает арил,в присутствии основания и каталитического количества диалкиламинопиридина с получением енольного фосфатного соединения формулы III-4 007252 где R и R' имеют те же значения, как определено выше,b) реакцию енольного фосфатного промежуточного соединения формулы III in situ с 2 аминоэтантиолом или его кислотно-аддитивной солью с получением сложного эфира тиенамицина формулы IV где R имеет то же значение, что определено выше,с) реакцию сложного эфира тиенамицина формулы IV in situ с бензилформимидатом или его кислотно-аддитивной солью в присутствии основания с получением имипенема, защищенного карбоксилом, формулы V где R имеет то же значение, как определено выше, иd) гидрирование имипенема, защищенного карбоксилом, формулы V в водной среде с получением имипенема. 2. Способ по п.1, в котором диалкиламинопиридин представляет собой 4-(диметиламино)пиридин. 3. Способ по п.1, в котором основание, используемое на стадии а) и стадии с), представляет собой вторичный амин или третичный амин. 4. Способ по п.3, в котором упомянутое основание выбирают из группы, состоящей из диизопропиламина, дициклогексиламина, 2,2,6,6-тетраметилэтилпиперидина (ТМП), 1,1,3,3-тетраметилгуанидина(ТМГ), диизопропилэтиламина, триэтиламина, трибутиламина и их смеси(ей). 5. Способ по п.1, в котором защитная группа R означает бензил, п-нитробензил или метоксиметил в соединении формулы II. 6. Способ по п.1, в котором реакцию на стадии а) проводят в органическом растворителе. 7. Способ по п.6, в котором указанный органический растворитель выбирают из группы, состоящей из N,N-диметилацетамида, N,N-диметилформамида, N-метилпирролидона, этилацетата, дихлорметана,тетрагидрофурана и их смеси(ей). 8. Способ по п.6, в котором реакцию на стадии а) проводят в смеси дихлорметана и одного из растворителей, выбранных из N,N-диметилацетамида, N,N-диметилформамида и N-метилпирролидона. 9. Способ по п.1, в котором реакцию на стадии b) проводят при температуре от около -60 до -75 С. 10. Способ по п.1, в котором R' означает фенил в соединении формулы III. 11. Способ по п.1, в котором гидрирование на стадии d) проводят в водной среде, содержащей смесь воды и низшего спирта. 12. Способ по п.11, в котором низший спирт выбирают из группы, включающей метанол, этанол,изопропанол и пропанол.