Способ синтеза ингибиторов протеазы вич

1 Это изобретение относится к новому способу синтеза (3S)-тетрагидро-3-фурилового эфира N-[(1S,2R)-3-(4-амино-N-изобутилбензолсульфонамидо)-1-бензил-2-гидроксипропил] карбаминовой кислоты, в дальнейшем именуемого как соединение формулы (I), и, кроме того,к новым промежуточным соединениям. Соединение формулы (I) имеет следующую структуру: и впервые было описано в публикации РСТWO 94/05639 в примере 168. В настоящее время существует значительный интерес к соединению формулы (I) как к новому химиотерапевтическому соединению для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и ассоциированных с ней состояний, таких как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и деменция, обусловленная СПИДом. В настоящее время существует необходимость в производстве больших количеств соединения формулы (I) для клинического исследования эффективности и безопасности этого соединения как химиотерапевтического агента для лечения ВИЧ-инфекций. Идеальный путь синтеза соединения должен давать соединение формулы (I) с высокими выходами при приемлемой скорости и низкой стоимости, с минимальными отходами и таким способом, который оказывал бы минимальное воздействие на окружающую среду в виде отходов и потребления энергии. Авторы открыли новый способ синтеза соединения формулы (I), обладающий многочисленными преимуществами по сравнению с ранее известными путями синтеза. Эти преимущества включают в себя более низкую стоимость,меньшие потери и более эффективное использование материалов. Новый способ дает возможность выгодного получения соединения формулы (I) в производственном масштабе. Путь синтеза соединения формулы (I), раскрытый в описании к WO 94/05639, конкретно описан там в примерах 39 А, 51 А, 51 В, 51 С, 51D,167 и 168. Суммарный выход в этих примерах составляет 33,2% от теоретического. В общем путь, описанный в WO 94/05639,включает в себя защиту аминоспирта формулы 2 где Р является защитной группой, с образованием соединения формулы (В); где Р и Р', каждая независимо, является защитной группой; снятие защиты с соединения формулы (В) с образованием соединения формулы (С) (пример 51 А); где Р' является защитной группой; образование соли гидрохлорида соединения (С) (пример 51 В), затем взаимодействие сN-имидазолил-(S)-тетрагидрофурилкарбаматом с образованием соединения формулы (D) (пример 51 С);(пример 51D), где Р' является защитной группой, с образованием соединения формулы (D),где Р' является Н (пример 51 Е); и сочетание полученного вторичного амина в соединении формулы (D) с п-нитрофенилсульфонильной группой с образованием соединения формулы затем полученное соединение формулы (Е) восстанавливают с образованием соединения формулы (I) (пример 168). В итоге способ, описанный в WO 94/05639 для получения соединения формулы (I) из соединения формулы (А) содержит 6 отдельных стадий: 1) введение защиты,2) снятие защиты,3) взаимодействие полученного соединения с активированной тетрагидрофуранольной группой,4) снятие защиты,5) сочетание с п-нитрофенилсульфонильной группой и 3 6) восстановление полученного соединения с образованием соединения формулы (I). Авторы в настоящее время нашли способ,посредством которого соединение формулы (I) можно получить в производственном масштабе из того же самого исходного промежуточного соединения, соединения формулы (А), всего за 4 отдельные стадии вместо 6. В дополнение к преимуществам, связанным с меньшим числом стадий, таким как экономия времени и затрат,усовершенствованный способ приводит к уменьшению количества образующихся отходов. Более того, продукт можно получить с более высоким выходом, приблизительно 50% от теоретического. Способ по настоящему изобретению включает в себя следующие стадии, начиная от соединения формулы (А), и до соединения формулы (I): 1) сочетание (А) с п-нитрофенилсульфонильной группой,2) снятие защиты с полученного соединения,3) взаимодействие полученного соединения с производным тетрагидрофуранола и 4) восстановление полученного соединения с образованием соединения формулы (I). В идеальном случае производное тетрагидрофуранола получают и подвергают сочетанию с соединением, полученным на стадии (2),в одну стадию. Таким образом, способ, предложенный как аспект настоящего изобретения, представляет собой способ получения соединения формулы при котором 1) п-нитрофенилсульфонильную группу подвергают взаимодействию с соединением формулы (А) в котором Р является защитной группой амина; 2) снимают защиту с соединения, полученного на стадии (1); 3) осуществляют взаимодействие соединения, полученного на стадии (2), с тетрагидрофурилоксикарбонильной группой; или осуществляют взаимодействие соединения, полученного на стадии (2), с фосгеном или его эквивалентом,и осуществляют взаимодействие полученного промежуточного соединения с (S)-тетрагидро-3 фуранолом; и 4 4) восстанавливают соединение, полученное на стадии (3), с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно защитная группа Р в соединении формулы (А) является аминозащитной группой, выбранной из алкил-, арил-,бензил- или гетерилкарбаматов, алкил- или ариламидов, либо силильных групп. Наиболее предпочтительно, чтобы Р являлась третбутилкарбаматом. Предпочтительно стадию (1) осуществляют путем обработки соединения формулы (А) пнитрофенилсульфонилгалогенидом, предпочтительно п-нитробензолсульфонилхлоридом, в подходящем растворителе, выбранном из кетона, такого как ацетон, сложного эфира, такого как этилацетат, простого эфира, такого как диэтиловый эфир, амина, такого как триэтиламин,амида, такого как диметилформамид или диметилацетамид, хлорированного растворителя,такого как дихлорметан, и других растворителей, таких как ацетонитрил или толуол, или их смесей. Предпочтительно реакцию проводят при температуре в диапазоне от приблизительно 30 С до температуры дефлегмации, предпочтительно в диапазоне 70-90 С, с диметилацетамидом или толуолом в качестве растворителя. Предпочтительно стадию (2) осуществляют в подходящем растворителе, выбранном из спирта, такого как этанол, сложного эфира, такого как этилацетат, простого эфира, такого как диэтиловый эфир, хлорированного растворителя, такого как дихлорметан, и других растворителей, таких как ацетонитрил или толуол, или их смесей. В идеальном случае реакцию осуществляют путем обработки раствора соединения,полученного на стадии (1), например раствора в этаноле или в толуоле, кислотой или основанием, например неорганической кислотой, такой как соляная кислота или газообразный хлористый водород. В идеальном случае реакцию проводят с соляной кислотой при температуре в диапазоне от приблизительно 50 С до температуры дефлегмации. Предпочтительно реакцию проводят при атмосферном давлении. Предпочтительно продукт стадии (2) кристаллизуют в виде сольвата, предпочтительно этанолата, который впоследствии разрушают посредством сушки. Это обеспечивает преимущества в плане выхода. Продукт стадии (2), гидрохлорид (2R,3S)N-(3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил)-N-изобутил-4-нитробензолсульфонамида и его сольваты, являются новыми соединениями и составляют дополнительный аспект настоящего изобретения. Предпочтительно стадию (3) осуществляют посредством взаимодействия соединения,полученного на стадии (2), с тетрагидрофурилоксикарбонильной группой (полученной, например, взаимодействием (S)-тетрагидро-3 фуранола с 1,1'-карбонилдиимидазолом, хлор 5 формиатом или фосгеном) или посредством взаимодействия соединения, полученного на стадии (2), с фосгеном или его эквивалентом для получения промежуточного изоцианатного соединения, которое затем может быть подвергнуто взаимодействию с (S)-тетрагидро-3 фуранолом или его предшественником. Подходящий растворитель можно выбрать из сложного эфира, такого как этилацетат, амида, такого как диметилформамид, хлорированного растворителя, такого как дихлорметан, и других растворителей, таких как ацетонитрил или толуол,или их смесей. В идеальном случае реакцию проводят в одну стадию посредством взаимодействия (S)-тетрагидро-3-фуранола с 1,1'карбонилдиимидазолом и соединением, полученным на стадии (2), в этилацетате при температуре в диапазоне от приблизительно 50 С до температуры дефлегмации. Предпочтительно реакцию проводят при атмосферном давлении. Предпочтительно стадию (4) осуществляют путем обработки соединения, полученного со стадии (3), восстановителем, например катализатором на основе благородного металла, такого как палладий, в атмосфере водорода в подходящем растворителе, выбранном из спирта,такого как этанол или изопропанол, кетона, такого как ацетон, сложного эфира, такого как этилацетат, амида, такого как диметилформамид, и других растворителей, таких как тетрагидрофуран, или их смесей. В идеальном случае реакцию проводят в спирте, таком как изопропанол, с каталитическим количеством 5 или 10%-ного палладия на углеродном носителе,при 0-60 С в атмосфере водорода. Следующая ниже схема представляет способ по данному изобретению, она не предназначена для ограничения объема изобретения, а предлагается только в качестве его иллюстрации. 6 Соединения формулы (А) можно получить раскрытием кольца соединения формулы (F) посредством присоединения изобутиламина. Соединения формулы (F) известны из уровня техники и могут быть получены способами, описанными в Tetrahedron Letters (1995),36 (19), 3317-20 и Tetrahedron Letters (1995), 36(31), 5453-6. Только с целью иллюстрации для более полного понимания изобретения представлены следующие примеры. В промежуточных соединениях и примерах, если не утверждается иное, все значения температуры относятся к С. Спектры ядерного магнитного резонанса (1 Н-ЯМР) снимали при 400, 500 МГц, химические сдвиги представлены в миллионных долях (м. д.) по нисходящей (d) от Me4Si, который использовали как внутренний стандарт, и обозначены как синглеты (s), дублеты (d), дублеты дублетов (dd), триплеты (t),квартеты (q) или мультиплеты (m). В тексте используются следующие сокращения: ТГФ = тетрагидрофуран, EtOH = этанол, ДМА = диметилацетамид, ТЭА HCl = триэтиламина гидрохлорид. Примеры Пример 1.(1S,2R)-трет-бутиловый эфир N-[1-бензил 2-гидрокси-3-(изобутиламино)пропил]карбаминовой кислоты (127,77 г, 379,7 ммоль) нагрели в толуоле (888 мл) до 80 С и добавили триэтиламин (42,6 г, 417,8 ммоль). Смесь нагрели до 90 С и добавляли раствор п-нитробензолсульфонилхлорида (94,3 г, 425,4 ммоль) в толуоле(250 мл) в течение 30 мин, затем перемешивали в течение еще 2 ч. Затем полученный раствор нозилированного промежуточного соединения(1S, 2R)-трет-бутиловый эфир N-[1-бензил-2 гидрокси-3-(N-изобутил-4-нитробензолсульфонамидо)пропил]карбаминовой кислоты охладили до 80 С. Температуру раствора поддерживали при приблизительно 80 С и добавляли концентрированную соляную кислоту (31,4 мл,376,8 ммоль) в течение 20 мин. Смесь нагрели до начала флегмообразования (приблизительно 86 С) и поддерживали при этой температуре в течение часа, затем добавили дополнительное количество концентрированной соляной кислоты (26,4 мл, 316,8 ммоль). Растворитель (смесь воды и толуола) удалили из реакционной смеси азеотропной перегонкой (общий объем удаленного растворителя приблизительно 600 мл), и полученную суспензию охладили до 70-75 С. Добавили денатурированный этанол (600 мл) и раствор охладили до 20 С. Далее смесь охладили до приблизительно -10 С, и образовавшийся осадок выделили фильтрацией, промыли дена 7 турированным этанолом (50 мл) и высушили при приблизительно 50 С под вакуумом в течение приблизительно 12 ч, получив (2R,3S)-N-(3 амино-2-гидрокси-4-фенилбутил)-N-изобутил-4 нитробензолсульфонамида гидрохлорид (160 г; 73% от теоретического выхода, уточненого для анализа). ЯМР: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 8,37(6 Н, dd, J=21 Гц и 6 Гц). 1,1'-Карбонилдиимидазол (27,66 кг, 170,58 моль) добавили к этилацетату (314,3 кг) при перемешивании, получив 3-(S)-тетрагидрофуриловый эфир имидазол-1-карбоновой кислоты. Затем добавляли (S)-3-гидрокситетрагидрофуран (157 кг, 178,19 моль) в течение 30 мин,промыли этилацетатом (9,95 кг), затем смесь перемешивали в течение еще одного часа. Добавили (2R,3S)-N-(3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил)-N-изобутил-4-нитробензолсульфонамида гидрохлорид (65,08 кг, 142,10 моль) и нагревали смесь до начала флегмообразования в течение приблизительно 22 ч. Раствор слегка охладили и добавили денатурированный этанол (98 л). Раствор перемешивали при 60 С в течение 10 мин,затем охладили и продукту позволили перейти в кристаллическое состояние. Смесь охладили до температуры ниже 10 С и перемешивали в течение 2 ч. Продукт выделили фильтрацией,промыли денатурированным этанолом (33 л) и высушили при приблизительно 50 С под вакуумом, получив (3S)-тетрагидро-3-фуриловый эфир N-[(1S,2R)-1-бензил-2-гидрокси-3-(N-изобутил-4-нитробензолсульфонамидо)пропил] карбаминовой кислоты с выходом, равным 82% от теоретического. ЯМР: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8,38(2 Н, d, J=9 Гц), 8,06 (2 Н, d, J=9 Гц), 7,20 (6 Н, m),5,02 (1 Н, d, J=5 Гц), 4,94 (1 Н, m), 4,35 (ЕtOН,шир. s), 3,71 (ЕtOН, q), 3,65 (1 Н, m), 3,60 (1 Н,m), 3,51 (2 Н, шир. m), 3,40 (2 Н,m), 3,15 (1 Н, dd,J=8 Гц и 14 Гц), 3,07 (1 Н, dd, J=8 Гц и 15 Гц),2,94 (2 Н, m), 2,48 (1 Н, m), 2,06 (1 Н, m), 1,97 (1 Н,m), 1,78 (1 Н, m), 1,05 (ЕtOН, t), 0,83 (6H, dd, J=7 Гц и 16 Гц). Продукт с предыдущей стадии (80,0 г,149,4 ммоль) гидрировали в изопропаноле (880 мл) с 5%-ным палладием на углероде (16 г влажной пасты) и при давлении водорода приблизительно 0,5-1,5 бар (50-150 кПа) при 2550 С в течение приблизительно 5 ч. Смесь охладили и катализатор удалили фильтрацией. Раствор перегнали до объема приблизительно 320 мл и добавили воду (80 мл). Этот раствор был разделен на две части для проведения стадии кристаллизации. К половине вышеупомянутого раствора добавили обесцвечивающий уголь (2 г), смесь перемешивали при приблизительно 32 С в течение 4 ч, затем профильтровали. Остаток на 8 фильтре промыли изопропанолом (20 мл), далее к фильтрату добавили воду (40 мл). В раствор внесли затравку для индукции кристаллизации и перемешивали в течение 5 ч. Медленно в течение 1 ч добавляли воду (130 мл), затем смесь перемешивали в течение 4 ч. Полученную суспензию охладили до приблизительно 20 С, продукт выделили фильтрацией и промыли смесью 1:4 изопропанол/вода (120 мл). Продукт сушили при приблизительно 50 С под вакуумом в течение приблизительно 12 ч, получив (3S)тетрагидро-3-фуриловый эфир N-[(1S,2R)-3-(4 амино-N-изобутилбензолсульфонамидо)-1-бензил-2-гидроксипропил]карбаминовой кислоты(1S,2R)-трет-Бутиловый эфир N-[1-бензил 2-гидрокси-3-(изобутиламино)пропил]карбаминовой кислоты (212,1 кг, 630,36 моль) перемешивали в диметилацетамиде (259,1 кг) при 40 С и добавили триэтиламин (70,9 кг, 700,66 моль). Затем добавляли раствор п-нитробензолсульфонилхлорида (153,6 кг, 693,08 моль) в тетрагидрофуране (205,3 кг) в течение 2 ч 35 мин,затем перемешивали в течение еще одного часа,поддерживая температуру реакционной смеси равной 40 С. Смесь охладили до 30 С и к полученному раствору добавили воду (1079 л). Затем раствор охладили до 25 С. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем продукт выделили фильтрацией, промыли водой (332 л) и затем денатурированным этанолом (664 л), получив влажный(602,5 кг, 423,9 моль, скорректировано с учетом содержания растворителя) перемешали в денатурированном этаноле (1646 л) и добавили концентрированную соляную кислоту (104,6 кг). Смесь нагрели до начала флегмообразования и поддерживали при этой температуре в течение 3 ч. Затем раствор охладили до приблизительно 35 С и внесли в него затравку, затем охладили далее до -5 С для завершения кристаллизации. Продукт выделили фильтрацией, промыли денатурированным этанолом (221,7 л) и высушили при приблизительно 50 С под вакуумом в течение приблизительно 6 ч, получив (2R,3S)-N-(3 амино-2-гидрокси-4-фенилбутил)-N-изобутил-4-нитробензолсульфонамида гидрохлорид(2 Н, d, J=9 Гц), 8,18 (NH3+, s), 8,06 (2 Н, d, J=9 Гц), 7,31 (5 Н, m), 5,63 (1 Н, d, J=5 Гц), 3,93 (1 Н,m), 3,45 (1 Н, m), 3,39 (1 Н, dd, J=4 Гц и 15 Гц),3,06 (2 Н, m), 2,98 (1 Н, m), 2,87 (2 Н, m), 1,90 (1 Н,m), 0,77 (6 Н, dd, J=21 Гц и 6 Гц). Продукт вышеописанной стадии можно использовать для образования соединения формулы (I) способом, подобным тому, что описан выше в примере 1. Пример 3. Альтернативное получение(1S,2R)-трет-бутиловый эфир N-[1-бензил 2-гидрокси-3-(N-изобутил-4-нитробензолсульфонамидо)пропил]карбаминовой кислоты (18 кг, 34,5 моль; получен способом, подобным тому, что описан в примере 2, высушили, затем перемешали в этилацетате (62,6 кг) при 15 С. В смесь барботировали газообразный хлористый водород (приблизительно 9 кг), реакция проходила при перемешивании при температуре ниже 40 С в течение приблизительно 4 ч. Реакционную смесь охладили до приблизительно 5 С. Продукт выделили фильтрацией, промыли холодным этилацетатом (20 л), затем метил-третбутиловым эфиром (37,8 л) и высушили при приблизительно 50 С под вакуумом в течение приблизительно 12 ч, получив (2R,3S)-N-(3 амино-2-гидрокси-4-фенилбутил)-N-изобутил-4 нитробензолсульфонамида гидрохлорид (13,6 кг, 86% от теоретического выхода). Продукт вышеописанной стадии можно использовать для образования соединения формулы (I) способом, подобным тому, что описан выше в примере 1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы 10 при котором 1) п-нитрофенилсульфонильную группу подвергают взаимодействию с соединением формулы (А) в котором Р является защитной группой амина; 2) снимают защиту с соединения, полученного на стадии (1); 3) соединение, полученное на стадии (2),подвергают взаимодействию с тетрагидрофурилоксикарбонильной группой; либо соединение,полученное на стадии (2), подвергают взаимодействию с фосгеном или его эквивалентом и полученное промежуточное соединение подвергают взаимодействию с (S)-тетрагидро-3 фуранолом; и 4) восстанавливают соединение, полученное на стадии (3), с образованием соединения формулы (I). 2. Способ по п.1, при котором защитная группа Р в соединении формулы (А) является алкил-, арил-, бензил- или гетерокарбаматом,алкил- или ариламидом или силильной группой. 3. Способ по п.2, при котором защитная группа Р в соединении формулы (А) является трет-бутилкарбаматом. 4. Способ по любому из пп.1-3, при котором п-нитрофенилсульфонильная группа на стадии (1) представляет собой п-нитрофенилсульфонилгалогенид. 5. Способ по любому из пп.1-4, при котором стадию (1) осуществляют в диметилацетамиде или толуоле. 6. Способ по любому из пп.1-5, при котором стадию (2) осуществляют в этаноле или толуоле. 7. Способ по любому из пп.1-6, при котором продукт стадии (2) кристаллизуют в виде сольвата. 8. Способ по любому из пп.1-7, при котором стадию (3) осуществляют путем взаимодействия (S)-тетрагидро-3-фуранола с 1,1'-карбонилдиимидазолом и продуктом стадии (2) в одну стадию. 9. Способ по п.8, при котором стадию (3) осуществляют в этилацетате. 10. Способ по любому из пп.1-9, при котором стадию (4) осуществляют путем обработки продукта стадии (3) палладием в атмосфере водорода. 11. Способ по п.10, при котором стадию