Способ получения и применения фармакологически активного n-карбамоилметил-4(r)-фенил-2-пирролидинона

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО NКАРБАМОИЛМЕТИЛ-4(R)-ФЕНИЛ-2-ПИРРОЛИДИНОНА Изобретение относится к способу получения фармакологически активного R-энантиомера Nкарбамоилметил-4-фенил-2-пирролидинона (R-карфедона). Способ его получения включает Nалкилирование 4(R)-фенил-2-пирролидинона этиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии сильного основания с последующей обработкой промежуточного 014668 Предпосылки создания изобретения Изобретение относится к открытию биологически активного R-энантиомера N-карбамоилметил-4 арил-2-пирролидинона, а также простому и эффективному способу его получения. Известно, что человек в стрессовой ситуации или в состоянии психоэмоционального напряжения подвержен иррациональным или неадекватным формам поведения, нарушению умственных способностей, замедленной реакции, увеличению числа ошибочных решений и т.д. Поэтому открытие фармацевтических средств, ослабляющих и предотвращающих действие фактора стресса, имеет большое значение. В настоящее время для этой цели используют производные ГАМК,обладающие ноотропными свойствами: фенибут или баклофен, несмотря на то, что их применение сопровождается сонливостью, депрессией, головокружением, замедленными психомоторными реакциями и т.д. По сравнению с производными ГАМК, широко применяемый для этой цели другой агент Nкарбамоилметил-4-арил-2-пирролидинон (карфедон, INN), может рассматриваться как значительно более перспективный психостимулятор, благодаря меньшему количеству выраженных побочных эффектов.R- и S-энантиомерные формы карфедона и их фармакологические свойства неизвестны. В настоящее время опубликованы сведения, относящиеся к фармакологическим свойствам только рацемата карфедона. При этом полностью отсутствуют данные, касающиеся возможных отличий фармакологических свойств для разделенных R- и S-энантиомеров. Отсутствие этой крайне важной информации также не позволяет адекватно оценить реальный фармацевтический потенциал карфедона, уже применяемого в медицине, поскольку в действительности он является смесью R- и S-энантиомеров, проявляющих различные фармакологические свойства. В настоящем изобретении нами разработаны способы получения чистых изомеров R- и Sкарфедона, позволившие неожиданно обнаружить, что R-карфедон является более эффективным антидепрессантом, анальгетиком, мышечным релаксантом и психостимулирующим веществом, чем рацемический карфедон или S-карфедон. Краткое изложение сущности изобретения Изобретение относится к R-энантиомеру амида 4-фенил-1- уксусной кислоты пирролидинона. В частности, изобретение относится к N-карбамоилметил-4(R)-фенил-2-пирролидинону, имеющему формулу новому химическому соединению, представляющему фармакологическую ценность, и способу его получения. Подробное описание изобретения Нами обнаружено, что получение R-карфедона 4 также, как и S-карфедона 4 а можно легко осуществить путем N-алкилирования имеющегося 4(R)-фенил-2-пирролидинона (1) или 4(S)-фенил-2 пирролидинона (1 а) этиловым эфиром бромуксусной кислоты (2) в присутствии сильного основания и последующего преобразования этоксикарбонильной группы в промежуточных 2-пирролидинонах 3 и 3 а в карбамоильную группу при помощи обработки аммиаком. Следующие примеры иллюстрируют синтетическую часть изобретения. Пример 1. N-Карбамоилметил-4(R)-фенил-2-пирролидинон (4) Раствор 4(R)-фенил-2-пирролидинона (1) (345 мг, 2,14 мМ) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли к суспензии гидрида натрия (56 мг, 2.35 мМ) в 1,4-диоксане (30 мл). Смесь нагревали при температуре 80-1 014668 90 С в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Этиловый эфир бромуксусной кислоты (393 мг, 2.37 мМ) добавляли к реакционной смеси и ее нагревали при температуре 110-120 С в течение 6 ч. Полученную смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля, используя 1:1 смесь этилацетат-гексана, с получением(5 Н, м, С 6 Н 5). Раствор N-этоксикарбонилметил-4(R)-фенил-2-пирролидинона (3) (250 мг, 1,01 мМ) в метаноле (30 мл) насыщали газообразным аммиаком в течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя смесь этилацетатагексана (1:1), с получением N-карбамоилметил-4(R)-фенил-2-пирролидинона (4) (187 мг, 85%). Т.пл. 107,5-108 С. []D20= +8,5 (с=3, МеОН). 1 Н ЯМР (CDCl3), : 2,61 (1 Н, д, д, 3-СН 2); 2,87 (1 Н, д, д, 3-СН 2); 3,54 (1 Н, т, 5-СН 2); 3,66 (1 Н, квинтет, 4-СН); 3,89 (1 Н, т, 5-СН 2); 4,00 (2 Н, с, NCH2CO); 5,68 и 6,21 (1 Н и 1 Н, ущ.с и ущ.с, NH2); 7,20-7,40(5 Н, м, С 6 Н 5). Пример 2. N-Карбамоилметил-4(S)-фенил-2-пирролидинон (4 а). В результате замены пирролидинона 1 в примере 1 на 4(S)-фенил-2-пирролидинон (1 а) получали Sэнантиомерный N-карбамоилметил-4(S)-фенил-2-пирролидинон (4 а). []D20= -8,3 (с=3, МеОН). 1 Н ЯМР (CDCl3), : 2,61 (1 Н, д, д, 3-СН 2); 2,87 (1 Н, д, д, 3-СН 2); 3,54 (1 Н, т, 5-СН 2); 3,66 (1 Н, квинтет, 4-СН); 3,89 (1 Н, т, 5-СН 2); 4,00 (2 Н, с, NCH2CO); 5,68 и 6,21 (1 Н и 1 Н, ущ.с и ущ.с, NH2); 7,20-7,40(5 Н, м, С 6 Н 5). В соответствии с изобретением нами проведено сравнительное исследование антидепрессивной,локомоторной, анальгетической активности и активности мышечного релаксанта R- и S-энантиомеров Nкарбамоилметил-4-арил-2-пирролидинона, а также рацемата карфедона (табл. 1-3). Неожиданно нами обнаружено, что R-карфедон обладает более выраженными желаемыми фармакологическими свойствами, по сравнению с S-карфедоном. Данные, приведенные в табл. 1, иллюстрируют превосходную антидепрессивную активность Rэнантиомера карфедона при использовании стандартного теста принудительного плавания по Порсолту(ТПП). Животные, предварительно инъецированные R-карфедоном, практически не находились в неподвижном состоянии. И в случае введения животным рацемического карфедона их нахождение в неподвижном состоянии было весьма коротким. И, наоборот, мыши в контрольной группе и в группе, инъецированной S-карфедоном, продемонстрировали типичное поведение для условий проведения ТПП, зафиксированное как иммобилизация, в качестве реакции на фактор стресса. Аналогичное преимущество R-карфедона по сравнению с S-карфедоном и рацематом наблюдалось в экспериментах, характеризующих двигательную активность мышей в стандартном тесте открытое поле (табл. 2). Введение тестируемых соединений в одинаковых дозах по 50 мг/кг, в случае Rкарфедона, вызвало длительное и неизменяемое увеличение активности животных, которая в конце 120 мин периода наблюдения была почти в два раза выше, чем в случае S-карфедона. Данные, приведенные в табл. 3, показывают, что одинаковая активность мышечного релаксанта и анальгетического эффекта тестируемых соединений достигаются более низкой дозой R-карфедона по сравнению с S-карфедоном. Таблица 1. Антидепрессивные свойства тестированных соединений в тесте принудительного плаванияi.p. интраперитонеальное введение соединений самцам мышей ICR в дозе 100 мг/кг за 1 ч до проведения теста-2 014668 Таблица 2. Показатели двигательной активности самцов мышей ICR после i.p. интраперитонеального введения тестируемых соединений в дозе 50 мг/кг Таблица 3. Эффективные дозы тестируемых соединений, содействующие одинаковой активности мышечного релаксанта 1 и анальгетическому эффекту 2 у самцов мышей ICR Полученные результаты подтверждают высокую терапевтическую эффективность R-карфедона,превышающую такую же эффективность рацемического карфедона, поскольку фармацевтические свойства последнего подвергаются отрицательному воздействию из-за присутствия S-карфедона, который характеризуется более низкой активностью, а в некоторых экспериментах - значительно слабой активностью. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. N-Карбамоилметил-4(R)-фенил-2-пирролидинон (I), обладающий нейротропной активностью гдеобозначает хиральный углеродный атом. 2. Применение соединения (I) по п.1 в качестве антидепрессанта. 3. Применение соединения (I) по п.1 в качестве средства защиты от стресса. 4. Применение соединения (I) по п.1 в качестве модулятора локомоторной активности. 5. Применение соединения (I) по п.1 в качестве мышечного релаксанта. 6. Применение соединения (I) по п.1 в качестве анальгетика. 7. Способ получения соединения (I) по п.1 путем N-алкилирования 4(R)-фенил-2-пирролидинона этиловым эфиром бромуксусной кислоты с последующим карбамоилированием промежуточного продукта N-этоксикарбонилметил-4(R)-арил-2-пирролидинона аммиаком. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2